Etude de l'équilibre protéolytique comme nouvelle stratégie thérapeutique contre le syndrome de l'intestin irritable

Study of proteolytic balance as a new therapeutic strategy for irritable bowel syndrome

• Auteur / Autrice : Souha Soussou
• Direction : Moez Rhimi, Ali Faouzi Gargouri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Université de Sfax (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas) - Laboratoire de Biotechnologie Moléculaire des Eucaryotes
• Partenaire(s) de recherche : Référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Faiza Fakhfakh
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brice Korkmaz, Issam Smaali, Yacir Benomar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brice Korkmaz, Issam Smaali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flore intestinale

Trypsine

Serpines

Métalloprotéinases

Inhibiteurs des sérine-protéases

Sérine-protéases

Mots clés libres

Syndrome de l'intestin irritable

Protéases

Serpines

Microbiote intestinal

Irritable bowel syndrome

Proteases

Serpins

Gut microbiota

Résumé

Les avancés scientifiques ont souligné le rôle fondamental des protéases dans divers processus physiologiques mettant en lumière l'implication du déséquilibre protéolytique dans plusieurs troubles gastro-intestinaux chez l'Homme, notamment le syndrome de l'intestin irritable (SII). Notre étude s'est intéressée à l'évaluation des profils d'activités protéolytiques de la première cohorte tunisienne de patients atteints du SII. Les résultats obtenus ont révélé pour la première fois une augmentation significative de l'activité des sérine- et des métallo-protéases dans les échantillons fécaux des patients atteints du SII comparativement aux sujets sains. La caractérisation approfondie des activités des protéases à sérine a montré une augmentation particulière de l'activité de type trypsine, ainsi que des activités élastase, cathepsine-G et protéinase-3. Par ailleurs, l'étude du microbiote intestinal des échantillons fécaux des patients SII a montré une altération de la composition microbienne et les analyses ont permis d'identifier un corrélat entre certaines souches bactériennes et les activités proteasiques surabondantes ce qui souligne le rôle potentiel des protéases bactériennes dans la modulation protéolytique associée à cette maladie. Ces résultats de recherche nous ont incités à investiguer dans un deuxième volet le pouvoir des inhibiteurs de protéases à sérine (serpines) dérivés du microbiote intestinal contre l'une des protéases connues d'être associée à la maladie à savoir la Trypsine-3 humaine. Les données ont montré l'existence de deux serpines bactériennes à pouvoir inhibiteur important de la Trypsine-3 humaine ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelles perspectives dans le traitement du SII en ciblant spécifiquement l'équilibre protéolytique et ouvrant la porte à des stratégies thérapeutiques novatrices.

Scientific advances have underlined the fundamental role of proteases in various physiological processes, highlighting the involvement of proteolytic imbalance in several human gastrointestinal disorders, notably Irritable Bowel Syndrome (IBS). Our study assessed the proteolytic activity profiles of the first Tunisian cohort of IBS patients. The results obtained revealed for the first time a significant increase in serine and metallo-protease activities in fecal samples from IBS patients compared with healthy subjects. Characterization of serine protease activities showed a particular increase in trypsin-like activity, as well as elastase, cathepsin-G and proteinase-3 like activities. In addition, the study of the intestinal microbiota in fecal samples from IBS patients showed an altered microbial composition, and analyses identified a correlation between certain bacterial strains and overabundant protease activities, highlighting the potential role of bacterial proteases in the proteolytic modulation associated with this disease. These findings led us to investigate the potential of serine protease inhibitors (serpins) derived from intestinal microbiota against one of the proteases known to be associated with the disease, namely human Trypsin-3. The data showed the existence of two bacterial serpins with significant inhibition against human Trypsin-3, providing new perspectives in the treatment of IBS by specifically targeting the proteolytic balance, and opening the door to innovative therapeutic strategies.