Programmation des phénotypes de la descendance par la voie paternelle chez le bovin : mécanismes impliquant la méthylation de l'ADN

Paternal programming of progeny phenotypes in cattlein cattle: mechanisms involving DNA methylation

• Auteur / Autrice : Amrita Raja ravi shankar
• Direction : Hélène Kiefer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie de la reproduction
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BREED - Biologie de la Reproduction, Environnement, Epigénétique et Développement
• Partenaire(s) de recherche : Référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)

Mots clés

Mots clés libres

Epigénétique

Méthylation de l'ADN

Bovins

Transmission paternelle

Spermatozoïdes

Epigenetics

DNA methylation

Cattles

Paternal transmission

Sperm

Résumé

La sélection bovine a permis une amélioration considérable des performances des bovins laitiers en quelques décennies mais une grande partie de la variance phénotypique reste encore inexpliquée. Par ailleurs, des études chez l'Homme et les animaux modèles ont démontré que la méthylation de l'ADN spermatique peut moduler le phénotype de la descendance, constituant de ce fait, une source d'information d'intérêt qui n'est pas prise en compte actuellement dans la sélection bovine. Ainsi, les enjeux scientifiques de la thèse sont de comprendre les mécanismes moléculaires de la programmation des phénotypes de la descendance par la voie paternelle chez le bovin. D'autre part, les enjeux socio-économiques sont de faciliter la réalisation du potentiel génétique du cheptel laitier par la mise en place de nouveaux critères de sélection des reproducteurs, basés non seulement sur leur patrimoine génétique, mais aussi sur l'héritage épigénétique transmis à la descendance. Dans ce but, tout d'abord, une analyse épigénétique de l'ADN spermatique paternel d taureaux d'insémination Holstein et des cellules sanguines de la descendance (filles de race Holstein) seront réalisées afin de déterminer les marques épigénétiques spermatiques transmises à la descendance. Puis, nous mettrons en relation la variabilité épigénétique au niveau de ces motifs de méthylation paternelle avec les performances des filles par des approches de « machine learning ». Enfin, nous proposerons des hypothèses biologiques pour expliquer cette transmission par la présence de loci régulant la méthylation à distance, une recherche de sites de fixation de facteurs de transcription, d'enrichissement en éléments transposables ou autres éléments fonctionnels du génome, d'enrichissement en signaux de chromatine ouverte. Pour valider ces hypothèses, nous aurons à disposition des données de méthylation obtenues chez l'embryon au stade blastocyste, qui permettront de déterminer si les motifs de méthylation transmis aux filles échappent à la reprogrammation épigénétique après la fécondation. Nous comparerons ces motifs résistants à la reprogrammation avec des données publiques d'accessibilité de la chromatine à différents stades du développement précoce. Ce projet devrait permettre d'identifier des motifs épigénétiques transmissibles du méthylome spermatique, ou participant à la programmation du phénotype de la génération suivante. Il pourrait également permettre de déterminer si des motifs transmis sont sous contrôle de facteurs génétiques ou s'ils échappent à la reprogrammation épigénétique intervenant après la fécondation.

Bovine selection has led to a significant improvement in the dairy cattles' performances in a few decades, but a part of the phenotypic variance still remains unexplained. Studies in humans and animal models have shown that sperm DNA methylation can modulate the phenotype of the offspring, providing a source of information not currently considered in bovine selection. Thus, on the one hand, the scientific challenges of the thesis are to understand the molecular mechanisms of paternal programming of offspring phenotypes in cattle. On the other hand, the socio-economic challenges are to facilitate the realization of the genetic potential of the dairy herd with the implementation of new selection criteria for breeding, based not only on the genetic value of a bull, but also on the epigenetic inheritance transmitted to offspring. To achieve this, we will first carry out an epigenetic analysis of the paternal sperm DNA and the blood cells of the progeny to reveal inherited epigenetic marks. Then, we will relate the epigenetic variability at the level of these patterns to the performance of the daughters using machine-learning approaches. Finally, we will propose biological hypotheses to explain this transmission with the presence of loci controlling DNA methylation t distance, a search for transcription factor binding sites, an enrichment in transposable elements or other functional elements of the genome, an enrichment in open chromatin signals. To validate these hypotheses, we will have access to methylation data obtained in blastocyst embryos, which will allow us to determine if methylation motifs transmitted to daughters escape epigenetic reprogramming after fertilization. We will compare these reprogramming-resistant patterns with publicly available data, on chromatin accessibility at different stages of early development. This project will identify epigenetic motifs inherited from the sperm methylome, and those involved in programming the phenotype of the next generation. It may also determine whether inherited patterns are under the control of genetic factors, or they escape epigenetic reprogramming after fertilization.