Rôle des protéines prion au cours de l'infection par le virus influenza A chez la souris

Role of prion proteins during influenza A virus infection in mice

• Auteur / Autrice : Soraya Dinant
• Direction : Ronan Le goffic
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : VIM - Virologie et Immunologie Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Référent : AgroParisTech
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Virus influenza A

Protéine prions

Gestation

Placenta

Neurodéveloppement

Trouble du spectre autistique

Influenza A virus

Prion proteins

Pregnancy

Placenta

Neurodevelopment

Autism spectrum disorde

Résumé

Le SARS-CoV2 et le virus influenza sont deux pathogènes humains d'origine zoonotique pouvant provoquer des atteintes respiratoires sévères. Leurs effets extra respiratoires sont bien moins documentés et notamment les atteintes in utero. Une infection grippale pendant la grossesse peut entrainer des troubles neurologiques importants du nouveau-né, notamment autisme et schizophrénie. En revanche, les conséquences à long terme d'une infection par le SARS-CoV-2 pendant la grossesse restent très spéculatives. Récemment, un rôle protecteur de la protéine Prion, connue pour son implication dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles, a été révélé dans le cadre d'infections par le virus influenza. Ces nouvelles propriétés antivirales, associées à la cartographie d'expression des gènes de la famille Prion, font de cette famille génique un élément central impliqué dans la défense antivirale au sein du tractus respiratoire mais également dans la protection du cerveau adulte ou foetal en formation. Basé sur ce constat, notre projet propose d'analyser la fonction protectrice de l'ensemble des gènes de la famille Prion sur les fonctions respiratoires de la souris adulte au cours d'infections virales (Influenza et SARS-CoV-2), sur les atteintes neuronales parfois associées, mais aussi sur l'apparition de troubles neurologiques comportementaux chez des souriceaux dont la mère a été infectée en cours de gestation. Il s'appuiera sur la production récente de souris invalidées pour les trois gènes de cette famille protéique par édition du génome dans un même fond génétique, FVB/NJ (Prion Prnp-/-, Shadoo Sprn-/- et Doppel Prnd-/-). Il prendra appui sur différents modèles d'infections grippales chez la souris ainsi que sur la possibilité récente d'infecter ce rongeur par les nouveaux variants du SARS-CoV2 (variant B1.351). Le modèle d'infection chez l'adulte mettra à profit le système d'imagerie intra-vitale permettant de quantifier la réplication du virus influenza in vivo. La pathogénèse associée aux infections virales sera quantifiée par pléthysmographie (mesure des paramètres respiratoires) et oxymétrie de pouls (oxygénation sanguine). Une quantification fine, notamment de la réponse immunitaire pulmonaire, par analyse transcriptomique et histologique viendra compléter la caractérisation des réponses des différentes lignées de souris aux virus. Suite aux infections en cours de gestation, des analyses comportementales, histologiques et transcriptomiques permettront d'analyser les conséquences de l'invalidation des gènes de cette famille chez les descendants. Ainsi, cette étude permettra d'identifier de possibles facteurs génétiques et environnementaux dont la congruence peut entrainer des déficiences respiratoires sévères chez l'adulte et de graves atteintes neuronales chez les nouveaux nés.

SARS-CoV2 and the influenza virus are two human pathogens of zoonotic origin that can cause severe respiratory damage. Their extra-respiratory effects are much less documented, especially in utero damage. An influenza infection during pregnancy can cause serious neurological problems in the newborn baby, including autism and schizophrenia. In contrast, the long-term consequences of SARS-CoV-2 infection during pregnancy remain highly speculative. Recently, a protective role of the Prion protein, known for its involvement in encephalopathies transmissible spongiforms, has been shown in influenza virus infections. These new antiviral properties, associated with the expression mapping of the genes of the Prion family, make this gene family a central element involved in antiviral defense within the respiratory tract but also in the protection of the developing adult or fetal brain. Based on this observation, our project proposes to analyze the protective function of all the genes of the Prion family on the respiratory functions of adult mice during viral infections (Influenza and SARS-CoV2), on neuronal damage sometimes associated, but also on the appearance of neurological behavioral disorders in young mice whose mother was infected during gestation. It will be based on the recent production of mice invalidated for the three genes of this protein family by editing the genome in the same genetic background, FVB / NJ (Prion Prnp - / -, Shadoo Sprn - / - and Doppel Prnd - / - ). It will be based on different models of influenza infections in mice as well as on the recent possibility of infecting this rodent with new variants of SARS-CoV2 (variant B1.351). The adult infection model will take advantage of the intra-vital imaging system to quantify influenza virus replication in vivo. The pathogenesis associated with viral infections will be quantified by plethysmography (measurement of respiratory parameters) and pulse oximetry (blood oxygenation). Fine quantification, in particular of the pulmonary immune response, by transcriptomic and histological analysis will complete the characterization of the responses of the different lines of mice to viruses. Following infections during gestation, behavioral, histological and transcriptomic analyzes will allow us to analyze the consequences of the invalidation of the genes of this family in the offspring. Thus, this study will identify possible genetic and environmental factors whose congruence can lead to severe respiratory deficiencies in adults and severe neuronal damage in newborns.