Développement de modèles hybrides pour les réseaux métaboliques à l'échelle du génome

Development of hybrid models for genome-scale metabolic networks

• Auteur / Autrice : Léon Faure
• Direction : Jean-Loup Faulon, Wolfram Liebermeister
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologies
• Date : Soutenance le 08/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Antoine Cornuéjols
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sabine Pérès, Stéphanie Heux, Martin Lercher
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sabine Pérès, Stéphanie Heux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage automatique

Modèles mathématiques

Métabolisme

Enzymes -- Régulation

Recherche linéaire (optimisation mathématique)

Réseaux métaboliques

Mots clés libres

Modélisation métabolique

Apprentissage automatique

Modèles hybrides

Metabolic modeling

Machine learning

Hybrid models

Résumé

Au cours des deux dernières décennies, la communauté de la biologie des systèmes a consacré des efforts considérables à la construction de modèles métaboliques à l'échelle du génome (GEM), qui offrent des représentations détaillées de l'ensemble du métabolisme d'un organisme. Les GEM présentent le métabolisme comme un réseau, reliant les réactions métaboliques et les métabolites. Malgré la richesse des informations qu'ils contiennent, les GEM présentent des limites notables. Ils tentent d'englober tous les phénotypes métaboliques potentiels, ce qui conduit à un vaste espace de solutions qu'il peut être difficile d'explorer efficacement. L'approche prédominante pour l'exploitation des GEM, l'analyse de l'équilibre des flux (FBA), repose sur des simplifications et n'a pas la capacité de se généraliser à diverses conditions.En revanche, les techniques d'apprentissage automatique ont gagné en intérêt pour la modélisation métabolique, notamment en exploitant les données -omiques à grande échelle pour prédire les comportements biologiques dans divers environnements. Bien que de nombreuses approches combinent les GEM et l'apprentissage automatique, elles séparent toujours les parties modélisation métabolique et apprentissage automatique, ce qui limite leur adaptabilité et leur réutilisation.Dans le cadre de cette thèse de doctorat, j'introduis une approche innovante qui s'attaque à cette limitation : un modèle hybride neuronal-mécaniste pour les GEM, appelé Réseau Métabolique Artificiel (AMN). Cela implique le développement de méthodes de substitution au FBA compatibles avec la rétropropagation du gradient et la création d'une fonction de perte mécaniste pour aligner les prédictions AMN avec les contraintes des GEMs.Cette thèse se penche sur les phénomènes biologiques abordés par les AMN et passe en revue les méthodes d'utilisation des GEM les plus récentes. Elle démontre ensuite que les AMN sont plus performants que le FBA pour prédire les taux de croissance d'E. coli dans divers milieux et conditions génétiques, sans qu'il soit nécessaire d'obtenir des données expérimentales supplémentaires. Les capacités et les limites des AMN sont ensuite examinées en détail. Enfin, je résume les résultats et propose des pistes pour poursuivre le développement de modèles hybrides pour les GEM, qui peuvent aider à construire des modèles de cellules entières performants et informatifs - un objectif ambitieux dans le domaine de la biologie des systèmes.

Over the past two decades, the systems biology community has dedicated substantial efforts to constructing genome-scale metabolic models (GEMs), which offer detailed representations of an organism's entire metabolism. GEMs present metabolism as a network, linking metabolic reactions and metabolites. Despite their wealth of information, GEMs come with notable limitations. They attempt to encompass all potential metabolic phenotypes, leading to an extensive solution space that can be challenging to explore efficiently. The predominant approach for exploiting GEMs, Flux Balance Analysis (FBA), relies on simplifications and lacks the ability to generalize across diverse conditions.In contrast, Machine Learning (ML) techniques, have gained interest for metabolic modeling, notably by harnessing large-scale -omics data to predict biological behaviors in various environments. While many approaches combine GEMs and ML together, they still separate the metabolic modeling and ML parts, limiting their adaptability and reusability.Within this Ph.D. thesis, I introduce an innovative approach that tackles this limitation: a hybrid neural-mechanistic model for GEMs, termed Artificial Metabolic Network (AMN). This entails the development of FBA surrogate methods compatible with gradient backpropagation and the creation of a mechanistic loss function to align AMN predictions with GEMs' constraints.This dissertation delves into the biological phenomena addressed by AMNs and surveys the state-of-the-art GEM utilization methods. Then, it demonstrates how AMNs outperform FBA in predicting E. coli growth rates across diverse media and genetic conditions, without requiring additional experimental data. The capabilities and limitations of AMNs are then thoroughly examined. Finally, I summarize the findings and offer insights into ways to pursue the development of hybrid models for GEMs, that may help in building high-performance, insightful whole-cell models—an ambitious goal in the realm of systems biology.