Modélisation mécaniste de la dynamique de biomarqueurs chez les poissons téléostéens : lien entre exposition et effetsprécoces

Mechanistic modelling of biomarker dynamics in teleost fish : link between exposure and early effects

• Auteur / Autrice : Corentin Mit
• Direction : Anne Bado-Nilles, Rémy Beaudouin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de l'environnement
• Date : Soutenance le 09/01/2023
• Etablissement(s) : Paris, AgroParisTech
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de l'environnement industriel et des risques (France) - AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Geffard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Charles, Élise Billoir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Gagnaire, Arnaud Chaumot
• DOI : 10.70675/9a72e413z770fz407bz9e16z28aeed50fb22

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épinoche à trois épines

Modèles mathématiques

Marqueurs biologiques

Toxicocinétique

Immunité

Mots clés libres

Écotoxicologie

Modèle PBTK-TD

Biomarqueur

Toxicocinétique

Toxicodynamie

Epinoche à trois épines

Ecotoxicology

Pbtk-Td

Biomarker

Toxicokinetics

Toxicodynamics

Three-Spined Stickleback

Résumé

Les biomarqueurs sont des outils d'un grand intérêt mis en oeuvre pour établir un diagnostic de risque environnemental pour les écosystèmes aquatiques. Néanmoins, la mesure de ces marqueurs sub-individuels présentent encore certaines limitations pour l'évaluation de la qualité des écosystèmes, parmi lesquelles la caractérisation des dynamiques parfois complexes de réponses de ces effets non-léthaux en fonction du temps ou de la dose ou encore l'extrapolation des réponses d'une échelle d'organisation biologique à une autre. Une des solutions semblant prometteuses pour caractériser la dynamique de ces réponses dans une optique de changement d’échelle serait d’intégrer les biomarqueurs à des modèles mécanistiques permettant de prédire cette dynamique et d’expliquer les mécanismes sous-jacents à l’apparition des effets. Ainsi, ce travail de thèse propose de construire des modèles mécanistiques de toxicocinétique et toxicodynamie à base physiologique (PBTK-TD) pour mieux caractériser et mieux comprendre les dynamiques de réponse des biomarqueurs. Dans ce cadre, pour aborder cette problématique, une stratégie décomposée en deux sous-parties a été utilisée. Tout d’abord une étude de la partie « toxico-cinétique » ou TK a permis de relier la dose externe, présente dans l’environnement, à la dose interne, présente dans l’organisme. Puis, la partie « toxico-dynamique » ou TD a été développé pour faire le lien entre la dose interne et l’effet. Dans un premier temps, ce travail de thèse a consisté à collecter un ensemble de données TK et TD chez notre espèce-modèle, l’épinoche à trois épines, sur une famille de molécules, les bisphénols, et plus particulièrement, le BPA, le BPS et le BPF. Ces données récoltées à partir d’expositions de courte durée (sept jours de contamination et sept jours de dépuration) et d’une exposition de longue durée (21 jours) ont tout d’abord permis de comparer les effets de modulation des bisphénols sur les biomarqueurs. Les marqueurs de l’immunité innée ont notamment été fortement impactés par ces substances. Des différences de cinétique entre le BPA et le BPS ont par ailleurs été mise en avant. Par la suite, les données collectées au cours des expositions ont été utilisée pour construire un modèle TK à base physiologique (PBTK) pour le BPA, puis un modèle PBTK couplé à des sous-modèles TD (PBTK-TD) décrivant la dynamique de certains immunomarqueurs. Enfin, un dernier modèle PBTK-TD a été construit pour démontrer la faisabilité de cette démarche de modélisation pour intégrer des conditions d’exposition plus représentatives de celles du milieu naturel, i.e. pour un mélange de substances. Considéré dans son ensemble, ce travail de thèse démontre l’attractivité du couplage entre l’approche expérimentale par la mesure de biomarqueurs et la modélisation.

Biomarkers are useful tools for the diagnosis of environmental risk in aquatic ecosystems. Nevertheless, the measurement of these sub-individual markers still presents some limitations for the assessment of ecosystem health, including the characterisation of the complex dynamics of responses of these non-lethal effects as a function of time or dose, or the extrapolation of responses from one scale of biological organisation to another. One of the solutions that seems promising for characterising the dynamics of these responses from a change of scale perspective would be to integrate the biomarkers into mechanistic models that make it possible to predict these dynamics and explain the mechanisms underlying the effects. This thesis proposes to build mechanistic models of physiologically based toxicokinetics and toxicodynamics (PBTK-TD) to better characterise and understand the response dynamics of biomarkers. In this context, the problem of biomarker dynamics was divided in two. First, the ''toxico-kinetic'' or TK makes it possible to link the external dose, present in the environment, to the internal dose, present in the organism. Second, the ''toxico-dynamic'' or TD, makes the link between the internal dose and the effect. Accordingly, the first step in this thesis was to collect a set of TK and TD data in our model species, the three-spined stickleback, on a family of compounds, the bisphenols, and more specifically, BPA, BPS and BPF. These data, collected from short-term exposures (seven days of contamination and seven days of depuration) and long-term exposure (21 days), were used to compare the modulating effects of bisphenols on biomarkers. In particular, markers of innate immunity were strongly impacted by these substances. Differences in kinetics between BPA and BPS were also highlighted. Subsequently, the data collected during the exposures were used to build a physiologically based TK model (PBTK) for BPA, then a PBTK model coupled with TD sub-models (PBTK-TD) describing the dynamics of certain immunomarkers in the stickleback. Finally, a last PBTK-TD model was built to demonstrate the feasibility of this modelling approach for integrating exposure conditions more representative of those in the natural environment, i.e. for a mixture of substances. Taken as a whole, this thesis demonstrates the attractiveness of coupling the experimental approach consisting in measuring biomarkers and modelling.