Contribution de la protéine PB1-F2 des virus influenza A dans l’adaptation d’une souche virale à son hôte

Contribution of viral protein PB1-F2 in the adaptation of influenza A viruses to their host

• Auteur / Autrice : Joëlle Mettier
• Direction : Ronan Le Goffic, Christophe Chevalier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 29/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Virologie et immunologie moléculaire (VIM)
• Jury : Président / Présidente : Karim Benihoud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karim Benihoud, Mariette Ducatez, Olivier Terrier, Béatrice Grasland
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mariette Ducatez, Olivier Terrier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéomique

Souris

Grippe aviaire

Protéines virales

Pathogénicité

Influenzavirus A

Mots clés libres

Virus influenza A

Pb1-F2

Barrière d’espèces

Pathogénicité

Interactome

Réassortiment

Influenza A virus

Pb1-F2

Species barrier

Pathogenicity

Interactome

Reassortment

Résumé

Les virus influenza A (IAV) sont les agents étiologiques de la peste aviaire et de la grippe chez certains mammifères, dont l’Homme. Ils constituent une importante problématique de santé vétérinaire et humaine. La protéine PB1-F2 est un facteur de virulence des IAV dont les fonctions varient selon l’hôte ainsi que la souche virale considérés. La compréhension des mécanismes d’action de cette protéine est incomplète mais son aptitude à moduler la réponse immunitaire de l’hôte suggère une contribution de PB1-F2 dans l’adaptation d’une souche virale à son hôte. L’objectif de ce travail de thèse a été de caractériser les propriétés de PB1-F2 chez l’hôte aviaire et mammifère. En modèles cellulaires, nous n’avons pas observé de modulation de la réponse de l’hôte par la protéine PB1-F2 d’un virus aviaire H7N1 tandis que la protéine PB1-F2 d’un virus H3N2 humain présente une action pro inflammatoire. A l’inverse, en modèle murin, la PB1- F2 du virus H7N1 contribue de façon majeure à la pathogénicité en exacerbant la réponse inflammatoire. De façon surprenante, un virus chimérique de fond génétique H3N2 exprimant la protéine PB1-F2 aviaire H7N1 induit une inflammation réduite chez la souris par rapport au virus H3N2 sauvage. Ainsi, les fonctions de PB1-F2 ne sont pas strictement transposables et dépendent fortement du contexte viral dans lequel elle est exprimée. Enfin, les interactomes différentiels des protéines PB1-F2 ont été définis en cellules aviaires et humaines par biotinylation de proximité (BioID2). Nous avons identifié des voies biologiques régulées par les protéines PB1-F2 étudiées et différencié les voies spécifiques des voies communes. Nos travaux apportent des éléments de caractérisation des fonctions de PB1-F2 chez l’hôte aviaire et mammifère mais également dans un contexte de franchissement de la barrière d’espèce ou de virus réassortant exprimant une PB1-F2 d’origine aviaire

Influenza A viruses (IAV) cause flu in birds and some mammals, including humans. They are an important issue for both veterinary and human health. The PB1-F2 protein is an IAV virulence factor whose functions depends on the host as well as the viral strain. The molecular mechanisms associated with PB1-F2 are still enigmatic, but its ability to modulate the host immune response suggests that PB1-F2 contributes to viral fitness. Our work aimed to compare the properties of PB1-F2 in avian and mammalian hosts. In cellular models, an avian H7N1 PB1-F2 had no effect on the host response whereas a human H3N2 PB1-F2 was pro-inflammatory. Conversely, PB1-F2 H7N1 exacerbated the virulence in mice and promoted a strong inflammatory response. Surprisingly, a chimeric H3N2 virus expressing the avian PB1-F2 induced a reduced inflammation in mice compared to H3N2 wild type virus. Thus, the functions of PB1-F2 are not strictly transposable and strongly depend on the viral context in which it is expressed. Finally, we have mapped the interactions between PB1-F2 and host proteins in avian and human cells using the biotin ligase BioID2. We have identified both specific and common PB1-F2 regulated biological pathways. Our work provides elements characterizing the functions of PB1-F2 in avian and mammalian hosts but also in crossing host species barrier or with a reassortant virus expressing an avian PB1-F2