Réactivités de N-Tosylhydrazones : application à la Synthèse d’Analogues de l’isoCombrétastatine A-4

N-Tosylhydrazones : towards the synthesis of isocombretastatin A-4 analogues

• Auteur / Autrice : Jessy Aziz
• Direction : Abdallah Hamzé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 24/11/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Jieping Zhu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Jieping Zhu, Alejandro Perez Luna, Olivier Riant, Jean-Daniel Brion, Mouâd Alami
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alejandro Perez Luna, Olivier Riant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Chimie pharmaceutique

Catalyseurs métalliques

Synthèse organique

Mots clés libres

N-tosylhydrazones

Catalyse métallique

Palladium

Cuivre

Liaisons C-C et C-N

Isocombrétastatine A-4

N-tosylhydrazones

Transition metal catalysis

Palladium

Copper

C-C and C-N bonds

Isocombretastatine A-4

Résumé

Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de la réactivité de N-tosylhydrazones dans la création de liaisons carbone-carbone et carbone-azote ainsi que leurs applications à la synthèse des analogues de l’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4), aux propriétés antivasculaires.Au cours de ce travail, des molécules de type 1,1-diaryléthylène furent synthétisées par un couplage pallado-catalysé entre des N-tosylhydrazones et des aryles halogénés. Ainsi, des oléfines polysubstituées avec un motif alcoxyle, analogues de l’isoCA-4, ont présenté des activités biologiques intéressantes. De même, les N-tosylhydrazones constituent des intermédiaires pour la synthèse de 1,5-énynes aromatiques. La cyclisation de ces derniers a pu être contrôlée selon la nature du catalyseur utilisé. En effet, en présence de l’or comme catalyseur, une cyclisation 6-endo-dig majoritaire est obtenue alors qu’en présence du palladium, une cyclisation 5-exo-dig exclusive est observée. Cette méthode permettrait de synthétiser des analogues contraints de l’isoCA-4. Le couplage réducteur, catalysé au cuivre, entre des N-tosylhydrazones et des amines et conduisant à des motifs arylalkylamines fut développé. Enfin, un processus cascade entre des 2’-halogéno-biaryl- N-tosylhydrazones et des amines fournit des dérivés du fluorène par la création d’une liaison CN et d’une liaison CC sur le même atome carbénique.

This manuscript reports the development of new metal-catalyzed reactions using N-tosylhydrazones as coupling partners for the creation of carbon-carbon and carbon-nitrogen bonds. These reactions are applied in the synthesis of analogues of isocombretastatine A-4 (isoCA-4), a vascular disrupting agent.First, a palladium-catalyzed cross-coupling reaction between N-tosylhydrazones and aryl halides was developed. By this means, polysubstituted olefins with an alkoxy motif were synthesized and presented good biological activities. Then, aromatic 1,5-enynes were synthesized by a multi-step approach using N-tosylhydrazones as intermediates. The regioselectivity of the cyclisation of these enynes was controlled depending on the reaction conditions. Under gold catalysis, a major 6-endo-dig cyclisation pattern leads to naphthalene derivatives while under palladium catalysis; an exclusive 5-exo-dig cyclisation furnishes benzofulvène derivatives. Conformationnally restricted isoCA-4 analogues could be synthesized by applying this method. A copper-catalyzed reductive coupling between N-tosylhydrazones and amines leading to -branched amine derivatives was also developed. Finally, a cascade reaction between 2’-halo-biaryl-N-tosylhydrazones and amines furnished fluoren scaffold by the formation of CC and CN bonds on the same carbenic atom.