L'impact de l'expression d'E-caherin sur l'environment tumorale et sur l'efficacité d'immunothérapie dans les cancers du sein triple négatifs.

The Impact of E-Cadherin Expression on the Tumour Microenvironment and the Effectiveness of Immunotherapy in Triple Negative Breast Cancers

• Auteur / Autrice : Monika Kondratowicz
• Direction : Anne Vincent salomon, Fatima Mechta-grigoriou
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Vivant
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie Biologie des Cancers
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie - PSL

Mots clés

Mots clés libres

Cancer du sein triple négatif

Immunothérapie

E-cadhérine

Microenvironment tumourale

Fibroblasts Associés au cancer

Triple negative Invasive Breast Carcinoma

Immunotherapy

E-cadherin

Tumour microenvironment

Cancer Associated Fibroblasts

Résumé

L'immunothérapie comme option de traitement pour le cancer du sein se développe rapidement alors que de plus en plus d'études démontrent de meilleurs résultats dans certains sous-types de tumeurs. En particulier, il a été démontré que les patientes présentant un carcinome du sein triple négatif (TN-IC) bénéficient significativement de l'immunothérapie, bien que certaines de ces tumeurs restent résistantes à ce traitement. L'identification et le ciblage des mécanismes de résistance à l'immunothérapie est actuellement un enjeu majeur dans le cancer du sein. Récemment, la caractérisation du microenvironnement non-tumoral a identifié les fibroblastes associés au cancer (CAFs) et les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TILs) comme déterminants importants de la réponse à l'immunothérapie. En particulier, l'interaction entre les CAFs, les TILs et les cellules tumorales, en particulier à travers la voie biologique E-cadhérine, pourrait être un mécanisme potentiel de résistance à l'immunothérapie. En effet, mon équipe d'accueil de thèse a récemment montré dans des carcinomes lobulaires invasifs que l'E-cadhérine est à la fois impliquée dans la différenciation des CAFs inflammatoires en CAFs myofibroblastiques (impliqués dans la résistance à l'immunothérapie) et dans la reconnaissance des cellules tumorales par une importante population lymphocytaire de l'immunité anti-tumorale. L'expression de l'E-cadhérine, ainsi que son interaction avec les cellules immunitaires et les CAFs, reste peu caractérisée dans les différents sous-types histologiques et moléculaires du TN-IC. Notre projet vise à caractériser ces interactions dans de grandes séries d'IC-TN reflétant l'hétérogénéité histo-moléculaire de cette maladie et à fournir de nouvelles connaissances sur la réponse thérapeutique individuelle qui pourraient influencer les futures stratégies thérapeutiques.

Immunotherapy as a treatment option for breast cancer is developing rapidly as increasing numbers of studies demonstrate improved outcomes in certain subsets of tumour. In particular, it has been shown that patients with triple-negative breast carcinoma (TN-IC) benefit significantly from immunotherapy, although some of these tumors remain resistant to this treatment. The identification and targeting of immunotherapy resistance mechanisms is currently a major challenge in breast cancer. Recently, characterisation of the non-tumour microenvironment has identified both cancer associated fibroblasts (CAFs) and tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) as important determinants of response to immunotherapy. In particular, interplay between CAFs, TILs, and tumour cells, especially through the E-cadherin pathway, could be a potential mechanism for immunotherapy resistance. Indeed, my PhD host team has recently shown in invasive lobular carcinomas that E-cadherin is both involved in the differentiation of inflammatory CAFs into myofibroblastic CAFs (involved in resistance to immunotherapy) and in tumor cell recognition by a major lymphocyte population of anti-tumor immunity. The expression of E-cadherin, as well as its interaction with immune cells and CAFs, remains poorly characterized in the different histological and molecular subtypes of TN-IC. Our project aims to characterise these interactions in large series of IC-TN reflecting the histo-molecular heterogeneity of this disease and provide new insights into individual treatment response that could influence future therapeutic strategies.