Rôle du récepteur de l'immunité ALPK1 dans le dialogue entre l'hôte et le microbiote intestinal et conséquences métaboliques dans un contexte d'obésité induite.

Role of the immune receptor ALPK1 in the host-gut microbiota dialogue and metabolic consequences in a context of induced obesity.

• Auteur / Autrice : Alice Malet
• Direction : Nicolas Lapaque, Véronique Douard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MICALIS- Microbiologie de l'Alimentation au service de la santé humaine
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Récepteurs de l'immunité innée

Obésité

Microbiote

Diabète

Obesity

Microbiota

Innate immune receptors

Diabetes

Résumé

Lors des dernières décennies, l'obésité et le surpoids ont atteint les proportions d'une épidémie mondiale. L'obésité s'accompagne de répercussions multiples sur la santé impliquant les syndromes métaboliques comme les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, prédispose au risque de cancers et serait responsable d'une surmortalité (2,8 millions/an). Comprendre les causes de l'obésité pour prévenir cette maladie et les maladies métaboliques, telles que le diabète, est devenu une priorité. L'étiologie complexe de cette maladie impliquant la génétique de l'hôte et les facteurs environnementaux comme l'implication du microbiote intestinal rend cette tâche difficile. Le microbiote intestinal est composé majoritairement de bactéries commensales, qui ont co-évolué pour établir une relation symbiotique bénéfique avec l'hôte. Il est devenu évident que les récepteurs de l'immunité innée, par la détection de molécules dérivées du microbiote, constituent des régulateurs clés de ces interactions, dont découlent diverses conséquences physiologiques liée à l'obésité telles que l'inflammation, la résistance à l'insuline, la dérégulation métabolique et les dysfonctionnements des fonctions barrières de l'intestin. Récemment, l'alpha kinase 1 (ALPK1) a été décrite comme un nouveau récepteur de l'immunité innée détectant l'ADP-heptose produit par les bactéries Gram-négatives, y compris les commensaux. De multiples études d'association à l'échelle du génome humain (GWAS) et une étude épidémiologique génétique longitudinale ont identifié des polymorphismes dans le locus ALPK1 associés à l'obésité, à l'indice de masse corporelle et au diabète de type 2. En accord avec cela, nos données préliminaires montrent un impact important de la délétion d'ALPK1 sur la réponse au glucose et la tolérance à l'insuline. Dans ce projet, des modèles murins uniques et des approches de biologie cellulaire seront utilisés pour caractériser comment ALPK1 et des molécules dérivées du microbiote régulent l'obésité et le diabète. Ils permettront d'identifier les mécanismes et les cibles cellulaires impliqués dans la modulation de la prise de poids et de la dérégulation métabolique dépendant d'ALPK1. Ce projet innovant vise à la découverte de nouveaux mécanismes et signaux provenant du microbiote qui peuvent être ciblés pour prévenir et traiter l'obésité et les maladies métaboliques.

In the last decades, obesity and overweight have reached global epidemic proportions. Obesity has a wide range of health repercussions, including metabolic syndromes such as cardiovascular disease and type 2 diabetes, predisposes to the risk of cancer, and is responsible for 2.8 million deaths per year. Understanding the causes of obesity in order to prevent this disease and related metabolic disorders, such as diabetes, has become a priority. The complex etiology of this disease involving host genetics and environmental factors such as the involvement of the gut microbiota makes this a difficult task. The intestinal microbiota is composed mainly of commensal bacteria, which have co-evolved to establish a beneficial symbiotic relationship with their host. It has emerged that innate immunity receptors, through the detection of microbiota-derived molecules, are key regulators of these interactions, from which arise various obesity-related physiological consequences such as inflammation, insulin resistance, metabolic dysregulation and dysfunction of gut barrier functions. Recently, alpha kinase 1 (ALPK1) has been identified as a novel innate immunity receptor for ADP-heptose produced by Gram-negative bacteria, including commensals. Multiple human genome-wide association studies (GWAS) and a longitudinal genetic epidemiological study have identified polymorphisms in the ALPK1 locus associated with obesity, body mass index and type 2 diabetes. In line with this, our preliminary data show a significant impact of ALPK1 deletion on glucose response and insulin tolerance. In this project, the PhD student will use unique mouse models and cell biology approaches to characterize how ALPK1 and microbiota-derived molecules regulate obesity and diabetes. The PhD student will identify the mechanisms and cellular targets involved in modulating ALPK1-dependent weight gain and metabolic dysregulation. This innovative project will enable the identification of new mechanisms and signals from the microbiota that can be targeted to prevent and treat obesity and metabolic diseases.