Application de la réaction de sulfo-click aux dérivés d’acides nucléiques.

Application of sulfo-Click reaction to nucleic acid derivatives.

• Auteur / Autrice : Romain Amador
• Direction : Michael Smietana
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 06/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : B3. ChemBioNAC
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Taran
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michaël Smietana, Guillaume CLAVé, Wagner Alain, Isabelle Gillaizeau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Wagner Alain, Isabelle Gillaizeau

Mots clés

Mots clés libres

Acides nucléiques

Sulfo-click

N-acylsulfonamide

Inhibiteurs N7-méthyltransférase nsp 14 SARS-CoV-2

Sulfa-drugs

Bioconjugaison

Nucleic acids

Sulfo-click

N-acylsulfonamide

N7-methyltransferase nsp14 SARS-CoV-2 inhibitors

Sulfa-drugs

Bioconjugaison

Résumé

Ce manuscrit explore les concepts de "chimie click" et "chimie bioorthogonale", qui sont caractérisés par leur efficacité et leur sélectivité. Il met en avant la réaction de sulfo-click, une variante de la ligation thioacide/azide (TAL), en tant que réaction click bioorthogonale utile dans le domaine des acides nucléiques, bien que peu étudiée jusqu'à présent. Cette thèse explore alors le potentiel de la sulfo-click et son motif N-acylsulfonamide à travers trois principales applications : • Chimie Médicinale : Étude des inhibiteurs antiviraux N-acylsulfonamide de la N7-méthyltransférase nsp14 du virus SARS-CoV-2, synthèse d'antibiotiques sulfonamides, et substitution du lien internucléosidique phosphodiester dans des dinucléotides cycliques pour l'activation du système immunitaire. • Oligonucléotides Thérapeutiques : Incorporation directe du motif N-acylsulfonamide dans des séquences d'oligonucléotides pour évaluer leur compatibilité et leurs propriétés physico-chimiques en vue d'applications thérapeutiques. • Réactions de Bioconjugaison : Utilisation de la réaction de sulfo-click pour des bioconjugaisons orthogonales sur des acides nucléiques, en incorporant l'une ou l’autre des fonctions chimiques de la réaction dans une séquence oligonucléotidique.

This manuscript explores the concepts of "click chemistry" and "bioorthogonal chemistry," known for their efficiency and selectivity. It highlights the sulfo-click reaction, a variant of the thioacid/azide ligation (TAL), as a valuable bioorthogonal click reaction in the field of nucleic acids, despite being relatively underexplored. This thesis investigates the potential of sulfo-click and its N-acylsulfonamide motif through three primary applications: • Medicinal Chemistry: Investigation of N-acylsulfonamide antiviral inhibitors targeting the N7-methyltransferase nsp14 of the SARS-CoV-2 virus, synthesis of sulfonamide antibiotics, and substitution of the internucleoside phosphodiester linkage in novel cyclic dinucleotide derivatives for immune system activation. • Therapeutic Oligonucleotides: Direct incorporation of the N-acylsulfonamide motif into oligonucleotide sequences to assess their compatibility and physicochemical properties for therapeutic applications. • Bioconjugation Reactions: Utilization of the sulfo-click reaction for orthogonal bioconjugations on nucleic acids by introducing one of the reaction's chemical functionalities into an oligonucleotide sequence.