Apprentissage profond à partir des phylogénies

Deep learning from phylogenies

• Auteur / Autrice : Jakub Voznica
• Direction : Hélène Morlon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et sciences informatiques
• Date : Soutenance le 19/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Achaz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mircea Sofonea
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Philippe Vert, Laura Temime

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage profond

Phylogénie

Mots clés libres

Apprentissage profond

Phylogénie

Épidémiologie moléculaire

Phylodynamique

Représentation des arbres phylogénétiques

Statistiques résumées

Inférence statistique

Simulation computationnelle

Modèles de naissance et de mort

Superpropagation

CNN

FFNN

VIH

SARS-CoV-2

COVID

Alignement

HMM

Bioinformatique

Deep learning

Phylogeny

Molecular epidemiology

Phylodynamics

Phylogenetic tree representation

Macroevolution

Speciation

Summary statistics

Statistical inference

Computer simulations

Birth-death models

Superspreading

CNN

FFNN

HIV

SARS-CoV-2

COVID

Sequence alignment

HMM

Bioinformatics

Résumé

La phylodynamique des pathogènes est un domaine transdisciplinaire, où les épidémies sont étudiées à partir des données génétiques des pathogènes. Ces données sont récoltées chez des patients infectés et peuvent être utilisées pour la reconstruction de phylogénies. Dans ces phylogénies, chaque feuille représente un patient et chaque nœud interne représente une transmission. Des modèles épidémiologiques simulant des phylogénies ont été développés et permettent d'en estimer les paramètres. Les méthodes standards d'estimation incluent le maximum de vraisemblance et les approches bayésiennes. Ces approches sont spécifiques du modèle, et elles reposent à la fois sur des formules mathématiques compliquées et sur des approximations qui passent difficilement à l'échelle. Néanmoins, des méthodes d'estimations génériques, précises et rapides sont nécessaires et permettrait de tirer parti des bases de données considérables collectées aujourd'hui dans le contexte de la surveillance épidémiologique. Les mêmes limitations s'appliquent au domaine de la phylogénétique comparative, un sous-domaine de la macroévolution, où on étudie la dynamique de la diversification à partir des données génétiques des espèces à l'aide des modèles et des méthodes d'inférence similaires. Dans cette thèse, nous apportons des solutions aux limites de ces méthodes. Nous avons développé la première méthode d'estimation basée sur l'apprentissage profond dans le domaine. Cette méthode n'utilise pas la vraisemblance, elle repose sur des simulations. Un algorithme d'apprentissage profond apprend la fonction qui relie les phylogénies simulées aux paramètres épidémiologiques. Nous avons développé une représentation compacte et bijective des phylogénies, qui conserve toute l'information contenue dans un arbre. Une telle représentation s'oppose à celle sous la forme de statistiques résumées : les statistiques résumées sont spécifiques au modèle, et de nouvelles statistiques doivent être conçues pour contenir l'information relative à un modèle différent. Nous avons entraîné des réseaux neuronaux à prédire les paramètres ou à sélectionner le modèle épidémiologique. Sur les simulations, notre approche est au moins aussi performante que les approches standards en termes de précision. Elle est également plus rapide de plusieurs ordres de grandeur. Nous avons ensuite reproduit des résultats attendus sur une base de données réelles, issues des patients de Zurich infectés par le VIH-1. Ensuite, nous nous sommes concentrés sur les données du Sars-Cov-2. Tandis que notre approche s'applique très bien sur des données riches en signal (où le pathogène mute plus rapidement qu'il n'est transmis), elle doit être adaptée aux pathogènes qui mutent lentement, comme le Sars-CoV-2. Nous démontrons que notre approche adaptée est à la fois précise et rapide sur des simulations. En analysant les données du Sars-CoV-2, nous devions surmonter des défis liés à leur abondance : en mars 2021, plus de 1,000,000 de génomes du Sars-CoV-2 ont été collectés et rendus disponibles. C'est pourquoi nous avons développé une méthode d'alignement de génomes du Sars-CoV-2 afin qu'elle soit rapide, précise et puisse passer à l'échelle. Pour finir, nous avons transféré cette technologie dans le domaine de la macroévolution où on estime les paramètres de diversification à partir des phylogénies d'espèces. Nous avons adapté la représentation des phylogénies, qui inclue éventuellement des données sur des traits. Nous avons testé la performance de notre algorithme d'apprentissage profond sur deux modèles macroévolutifs largement utilisés. Cette thèse apporte les premiers algorithmes d'apprentissage profond en épidémiologie moléculaire et en macroévolution. Puisque notre représentation est dépourvue de statistiques résumées et ne repose pas sur la vraisemblance, nous espérons qu'elle servira de base à de nouvelles approches innovantes dans les deux domaines.

Pathogen phylodynamics is a cross-disciplinary field where epidemiological parameters are estimated from genetic data of pathogens sampled from infectious patients. Such data can be used to reconstruct phylogenies (evolutionary trees), in which each tip represents a patient, and each internal node represents a transmission event. These phylogenies are thus enriched with information on the transmission link between patients. To extract this information, mathematical models emulating pathogen transmissions were developed. They offer the possibility to estimate epidemiological parameters from phylogenies. Standard inference methods include maximum-likelihood and Bayesian approaches. They are model-specific (and thus not generic) and often rely on complex mathematical formulae and approximations, that do not scale well with dataset size. Generic, accurate and fast inference methods are needed to fully profit from the ever-growing genetic datasets collected in the context of real-time surveillance. The same limitations apply to comparative phylogenetics, a subfield of macroevolution that aims at recovering the past diversification of species from genetic information of individual species and employs similar models and inference methods. In this thesis, we overcame some of these issues by developing the first deep learning approach from phylogenies in epidemiology and macroevolution. We first developed a likelihood-free, simulation-based inference method, where the function between phylogenies and epidemiological parameters is approximated by a deep learning algorithm. To this goal, we developed a compact, 1-to-1 vector representation of phylogenies that conserves all information contained in a phylogeny. Such representation is different from classical summary statistics representation, which is model specific as new statistics must be designed to convey information relative to a given model. We trained neural networks on many simulations covering a large parameter subspace to predict parameter values (a regression problem) and to select the most adequate model (a classification problem). We showed that our approach is at least as accurate as the gold-standard methods for well-established models while being faster by several orders of magnitude and reproduced expected results on superspreading individuals on an HIV-1 dataset from Zurich. Next, we focused on Sars-CoV-2 data. While our approach is best suited for genetic data that is rich in phylogenetic information (i.e. when the pathogen mutates faster than it is transmitted), it must be further adapted to slowly mutating pathogens such as Sars-CoV-2. We tailored our approach to Sars-CoV-2 data, and we showed its accuracy and speed on simulations. While analyzing Sars-CoV-2 epidemic we had to overcome challenges related to the size of the data set: in March 2021, a year after the WHO declared a global pandemic, there were over 1,000,000 collected and available genomes. Such unprecedented accumulation of sequences represents a challenge for Bioinformatics pipeline. We developed a fast, accurate and scalable alignment method for Sars-CoV-2 genomes. Finally, we transferred the deep learning parameter estimation technology to estimate diversification parameters from species phylogenies. We adapted our phylogeny representation to the case of species phylogenies, potentially also including trait data, and tested the performance of our deep learning algorithm for two widely used macroevolutionary models. This thesis thus provides the first deep learning algorithms deployed in molecular epidemiology and macroevolution. As this approach is likelihood- and summary-statistics free, it should foster the development of new models in these two fields.