Développement et application de modèles toxicocinétiques génériques chez le poisson : étude des facteurs de variabilité

Development and application of generic toxicokinetic models in fish : variability factors studies

• Auteur / Autrice : Audrey Grech
• Direction : Frédéric Bois
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de l'environnement
• Date : Soutenance en 2018
• Etablissement(s) : Paris, Institut agronomique, vétérinaire et forestier de France
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : METO Modèles pour l'Ecotoxicologie et la Toxicologie - UR INERIS
• Jury : Président / Présidente : Wilfried Sanchez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Bois, Rémy Beaudouin, Vanessa Mazerolles
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jeanne Garric, Sandrine Charles

Mots clés

Mots clés libres

Dose interne

Evaluation du risque environnemental

Facteurs de variabilité

Modèle PBTK

Poisson

Toxicocinétique

Environmental risk assessment

Factors of variability

Fish

Internal dose

PBTK model

Toxicokinetics

Résumé

L’évaluation du risque environnemental (ERE) vise à protéger les écosystèmes des effets néfastes causés par l’exposition à certains produits chimiques. L’évaluation de l’exposition a pour objectif de quantifier la « dose externe », ou quantité de produit chimique qui atteint un organisme. Au cours des dernières décennies, de nombreux efforts de recherche ont été faits dans le but d’améliorer la quantification des relations doses-réponse par l’intégration de la « dose interne », directement liée à la toxicité. Cependant, des facteurs tels que les changements physiologiques au cours du développement ou la température ne sont, actuellement, souvent pas pris en compte lors de l’ERE alors qu’ils peuvent avoir une influence sur la dose interne des produits chimiques. Parmi les espèces animales pertinentes en ERE, les poissons sont considérés comme des espèces sentinelles de l’environnement aquatique. Ainsi, des modèles toxicocinétiques (TK) ont été mis au point chez les poissons pour estimer les doses internes à partir d’expositions à des doses externes. Les modèles TK permettent aussi d’extrapoler les données obtenues en laboratoire à des conditions environnementales et entre les espèces. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer un modèle TK à base physiologique (PBTK) générique pour quatre poissons téléostéens (truite arc-en-ciel, poisson zèbre, vairon à tête de boule et épinoche à trois épines) et de tester sa capacité à prédire les doses internes selon différents scénarios d’exposition environnementale. Le modèle prend en compte les principales caractéristiques physiologiques des poissons pour modéliser les processus d’absorption, distribution, métabolisme et excrétion au cours de leur croissance et ce quelles que soient la quantité en oxygène et la température de l’eau. Une recherche approfondie de la littérature a été faite afin de collecter les paramètres physiologiques et TK existants sur les quatre espèces de poissons dans le but de paramétrer le modèle PBTK. Des relations allométriques et des modèles de relation quantitative structure à activité (QSAR) ont été utilisés pour prédire les paramètres physiologiques et TK manquants. Tout d’abord, le modèle PBTK a été appliqué à neuf études de cas comprenant des produits chimiques lipophiles et hydrophiles afin de tester la qualité des prédictions du modèle. Par la suite, le modèle a permis d’identifier et de quantifier l’impact des facteurs responsables des variations de la TK des produits chimiques chez les poissons en milieu naturel. Les variabilités interindividuelle et inter-espèces ont été comparées à celles dues à la température d'exposition et à la croissance des poissons. Une hiérarchisation de l'impact de ces sources de variation sur la TK a été réalisée : la variabilité inter-espèces semble être celle qui impacte le plus la TK. Le manque de données expérimentales est la limite majeure pour le développement et l'évaluation du modèle PBTK. Certaines données physiologiques restent à acquérir pour paramétrer les modèles et supprimer une source d'incertitude (e.g., les valeurs des flux sanguins irriguant les organes des petits poissons). De même, des mesures des doses internes en produits chimiques dans différents organes chez le poisson manquent, ce qui limite l'évaluation du modèle PBTK. Pour conclure, les travaux de thèse ont permis de mettre en évidence que des valeurs physiologiques précises et spécifiques à l’espèce doivent être utilisées pour paramétrer les modèles PBTK afin d’utiliser ces outils en ERE et que l’ERE doit être effectuée sur plusieurs espèces de poissons. Globalement, les facteurs d’incertitude classiquement utilisés en évaluation du risque se sont révélés être suffisamment sécuritaires pour les produits chimiques testés. Cependant, la non-prise en compte de l’effet de la température sur la TK d’espèces ectodermes est une lacune pour l’ERE. De nouveaux facteurs d’incertitude incluant la température devraient être utilisés pour ces espèces

The goal of environmental risk assessment (ERA) is to protect the ecosystem from adverse effects resulting from exposure to chemicals. Exposure assessment aims to quantify the external dose as the amount of chemical agent that reaches an organism. Over the last two decades, many research efforts have aimed at improving quantification of dose-response relationships through the integration of the “internal dose”, directly responsible for toxicity. However, biotic factors such as physiological changes during growth and abiotic factors such as temperature are often not considered in ERA although they may have an effect on the internal dose of chemicals. Among the animal species relevant to ERA, fish are considered as sentinel species of the aquatic environment. Thus, fish toxicokinetic (TK) models have been developed to estimate internal doses from external doses in a time-dependent manner, as well as to extrapolate between laboratory and environmental conditions or between species. The aim of this PhD project was to develop a generic physiologically-based TK model (PBTK) for four teleost fishes (rainbow trout, zebrafish, fathead minnow, and three-spined stickleback) to predict internal doses according to different scenarios of environmental exposure. The model represents the main physiological characteristics of fishes to model absorption, distribution, metabolism, and excretion processes during their development and at any water temperature and oxygen concentration. Extensive literature searches were performed to collect physiological and TK parameters for each fish species to parameterize the PBTK model. Tools such as allometric scaling and quantitative structure-activity relationship (QSAR) models were used to fill the gaps in physiological and TK parameters. As a first step, PBTK model predictions were evaluated with nine case studies including lipophilic and hydrophilic compounds. In a second step, the model was used to identify and quantify the relative weight of biotic and abiotic factors on the TK variations of chemicals in fish exposed in natural conditions. Interindividual and interspecies variabilities were compared with variability induced by temperature and growth variation. A hierarchy of the impact of these variability sources on TK has been realized. Of the four sources of variability studied, inter-species variability seems to affect the TK most. The experimental data gap is the major limit for the development and evaluation of the PBTK model. Some physiological data is still lacking regarding model parameterization and to reduce sources of uncertainty. For example, organ blood flows in small fish (e.g., zebrafish) are currently unavailable in the literature. Similarly, the PBTK model evaluation is hindered by the lack of experimentally measured internal doses of chemicals in various fish organs. To conclude, this PhD work has highlighted that using PBTK models in ERA requires species-specific physiological values because the species has a strong influence on TK predictions. The work has also highlighted the need to perform ERA on several different fish species. Default uncertainty factors used in risk assessment have proven to be safe enough for compounds tested. However, not taking into account the effect of temperature on TK of ectoderm species is a gap for ERA. New uncertainty factors including temperature should be used for these species.