Synthèse thermique de composés carbocycliques à huit chaînons supportée par calculs DFT

Thermal synthesis of carbocyclic eight-membered rings supported by DFT calculations

• Auteur / Autrice : Kevin Masson
• Direction : Gaëlle Chouraqui, Paola Nava, Laurent Commeiras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chimiques. Chimie organique
• Date : Soutenance le 05/12/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences moléculaires de Marseille (ISM2)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Michelet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Campagne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Derat, Christophe Meyer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théorie de la fonctionnelle de densité

Chaleur

Carbonates cycliques

Chimie organique

Mots clés libres

Cyclopropanes

Donneur-accepteur

Cycle taille moyenne

Étude mécanistique

Dft

Cyclopropanes

Donnor-Acceptor

Medium sized ring

Mechanistic study

Dft

Résumé

Les cycles totalement carbonés à huit chaînons constituent, encore de nos jours, un motif complexe à synthétiser en raison de leur forte tension de cycle inhérente. En parallèle, les petits cycles carbonés à trois chaînons sont des molécules hautement valorisables car il s’agit d’éléments permettant d’atteindre une grande complexité moléculaire dans une démarche à économie d’atome et souvent par le biais de réactions originales. Cette réactivité, issue du relâchement de la tension de cycle, permet d’accéder à des synthèses de molécule-cibles de façon rapide, contrôlée et compatible avec une montée en échelle. Dans ce contexte, une nouvelle classe de cyclopropane donneur-accepteur (CDA) a récemment été développée au sein du laboratoire et fait appel d’une part, à un motif cyclopropanol protégé par un éther silylé (donneur) et, d’autre part, à un ester α,β-insaturé (accepteur). Ce composé peut aisément être valorisé par voie purement thermique, pour conduire avec de bons rendements, à des cyclooctadiènes hautement fonctionnalisés. Les expériences menées au sein du laboratoire ont démontré que le réarrangement des CDA est totalement régiosélectif et hautement diastéréosélectif. Nous avons pu construire une large librairie de dérivés cycliques à huit atomes de carbone par réarrangement des CDAs sans métaux de transition ni réactifs additionnels. Une étude mécanistique effectuée sur des CDA représentatifs ont permis de mieux comprendre les mécanismes réactionnels impliqués et nous avons également pu mettre en évidence la formation de trans-cyclooctadiènes, intermédiaires connus pour leur grande réactivité

Eight-membered carbocyclic systems are widely represented motifs in natural and bio-active molecules. However, they remain under-represented in both marketed drugs and in drug discovery programs. This is mostly due to the well-known challenge of making them, due to the inherent ring strain. On the other hand, small rings represent a valuable three-atoms building element in the search to reach molecular complexity in an atom economical manner and often participate in fascinating chemical transformations. This release of ring tension usually allows for a scalable, rapid and controlled synthetic access to the expected target molecules. In this context, a new class of donor-acceptor cyclopropane (DAC) has recently been developed in the laboratory combining a silyl protected cyclopropanol with an α,β-unsaturated ester. Gratifyingly, the latter delivered polyfunctionalized cyclooctadienes in good yields in purely thermal conditions. The experiments ran in the laboratory demonstrated that the thermal rearrangement of DACs is totally regioselective and highly diastereoselective. A small library of highly substituted cyclooctanoïds was obtained without the need of any reagent nor transition metals. Finally, mechanistic investigations performed on selected DACs allowed us to better understand the course of the reaction and highlighted the formation of highly reactive trans-cyclooctadienes as intermediates, known for their high and unusual reactivity