Étude du rôle des mécanismes épigénétiques dans la transition des cellules stromales mésenchymateuses en fibroblastes associés au cancer et dans l’acquisition de leurs propriétés pro-tumorales dans le lymphome folliculaire

Study of the role of epigenetic mechanisms in the transition of mesenchymal stromal cells into cancer-associated fibroblasts and in the acquisition of their protumoral properties in follicular lymphoma

• Auteur / Autrice : Nicolas Barbier
• Direction : Karin Tarte, David Roulois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 14/05/2024
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MicrOenvironment and B-cell: Immunopathology cell DIfferentiation and Cancer (Rennes ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Meggetto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Chiron, Fatima Mechta-Grigoriou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Meggetto, Paul Peixoto
• DOI : 10.70675/99c2b3c5z36bdz42fdz9878z99a368eb72e3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Épigénétique

Fibroblastes

Facteurs de transcription

Mots clés libres

Lymphome folliculaire

Cellule stromale lymphoïde

Épigénétique

Kdm6b

Stat1

Fibroblaste associé au cancer

Follicular lymphoma

Lymphoid stromal cell

Epigenetic

Kdm6b

Stat1

Cancer associated fibroblast

Résumé

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent le plus fréquent qui représente 20 à 25% des cas. Le FL est dans 90% des cas caractérisé par la translocation chromosomique t(14;18) des lymphocytes B, qui entraine la surexpression de BCL-2. Pour se développer, le FL est dépendant de son microenvironnement qui fournit notamment des signaux de survie et de prolifération aux lymphocytes B. Ce microenvironnement est composé en partie de cellules stromales lymphoïdes (LSC), qui, dans un contexte physiologique, structurent l’organe et soutiennent la mise en place de réactions immunitaires dans les centres germinatifs. En revanche, dans un contexte pathologique, ces cellules vont acquérir un phénotype pro-tumoral et sécréter des chimiokines telle que CXCL12, dérégulant l’homéostasie du tissus. Les mécanismes impliqués dans la transition de ces cellules vers un phénotype de type fibroblaste associé au cancer ne sont, à ce jour, pas connus. Au cours de mon projet de thèse, j’ai mis en évidence le rôle de KDM6B, une déméthylase spécifique de la marque H3K27, dans la différenciation des LSC physiologiques et pathologiques. J’ai également identifié une nouvelle voie de signalisation impliquée dans la différenciation pathologique des LSC, impliquant le facteur de transcription STAT1 sous l’influence de l’IL-4 sécrétée par les lymphocytes TFH. L’impact de l’activation de cette voie sur les lymphocytes B de FL reste encore à décrire.

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent non-Hodgkin's lymphoma, accounting for 20-25% of cases. In 90% of cases, FL is characterized by the chromosomal translocation t(14;18) in B lymphocytes, causing BCL-2 overexpression. FL is dependent on its microenvironment, which supplies survival and proliferation signals to the B cells. This microenvironment includes lymphoid stromal cells (LSC), which, in a physiological context, structure the organ and support the development of immune reactions in the germinal centers. However, in a pathological context, these cells acquire a protumoral phenotype and secrete chemokines such as CXCL12, deregulating tissue homeostasis. The exact process through which these cells transform into cancer- associated fibroblasts isn't fully understood. My project has therefore highlighted the role of KDM6B, a specific déméthylase of H3K27, in the differentiation of physiological and pathological LSCs. I also identified a new signaling pathway involved in LSCs pathological differentiation, involving the transcription factor STAT1, under the influence of IL-4 secreted by TFH. It remains to be described how activation of this pathway affects FL B cells.