Développement d’émulsions de Pickering stabilisées par des particules de charges différentes : pour l’administration cutanée de médicaments

Development of Pickering emulsions stabilized by differently charged particles : application to skin drug delivery

• Auteur / Autrice : Mathis Benyaya
• Direction : Claire Bordes, Marie-Alexandrine Bolzinger, Yves Chevalier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/02/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de génie Pharmaceutique (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Briançon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Bordes, Yves Chevalier, Bernard P. Binks, Nicolas Huang, Véronique Nardello-Rataj
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard P. Binks, Nicolas Huang

Mots clés

Mots clés contrôlés

Encapsulation (chimie)

Voie topique

Biocompatibilité

Particules (matière)

Émulsions de Pickering

Mots clés libres

Emulsion

Système de délivrance

Particules polymériques

Encapsulation

Formulation

Délivrance cutanée

Emulsion

Delivery system

Polymer particles

Encapsulation

Formulation

Cutaneous delivery

Résumé

Les émulsions stabilisées par des colloïdes plutôt que par des tensioactifs sont connues sous le nom d’émulsions de Pickering. Depuis leur découverte, de nombreux colloïdes différents ont été testés comme émulsifiant et ces études ont débouché sur le dépôt de nombreux brevets ces 10 dernières années. En plus de ne pas contenir de tensioactifs, les émulsions de Pickering possèdent de nombreuses propriétés intéressantes comme une meilleure stabilité que les émulsions classiques, ou la possibilité de répondre à certains stimuli. Dans cette thèse, trois types de microparticules polymériques biocompatibles (anioniques, cationiques et neutres) ont été utilisées comme émulsifiants. L’objectif principal de cette thèse est de comprendre l’impact de la charge de surface des particules sur les propriétés des émulsions dans le but d’obtenir un système de délivrance d'actifs par voie topique. Des particules fluorescentes de taille 1 m ont été formulées à partir de trois copolymères dérivés du poly(méthacrylate de méthyle), un polymère facilement fonctionnalisable. Les comonomères apportent la charge négative, positive ou nulle du copolymère. Une trempe acide ou basique a dû être réalisée pour obtenir des charges de surface par diffusion des monomères depuis le centre de la particule vers la surface. Ce mécanisme a été étudié et modélisé. Ces particules ont été utilisées pour formuler des émulsions de Pickering soit avec un seul type de particules (MTPs), soit avec un mélange binaire de particules chargées différemment (DCPs). Une émulsion a été obtenue avec succès pour chaque formulation. Ces émulsions ont été analysées selon plusieurs aspects comme la taille et la couverture particulaire des gouttes, la stabilité, ou leur comportement rhéologique. Il a été démontré que les particules étaient bien adsorbées à la surface des gouttelettes d’huile et que la taille ou le taux de couverture des gouttelettes dépendaient grandement de la charge de surface des particules. Cette différence a été expliquée par leur différence de vitesse d’adsorption à l’interface eau/huile. Cette vitesse d’adsorption influence aussi la sphéricité des gouttelettes à cause de la coalescence arrêtée pendant l’émulsification. Il a également été démontré que le taux de couverture et la morphologie des gouttelettes influençaient la stabilité et le comportement rhéologique des émulsions. Enfin, des émulsions neutres ont été formulées avec soit des particules neutres, soit un mélange de particules anioniques et cationiques (OCPs) et testées en tant que système de délivrance d'actifs par voie topique sur des membranes synthétiques et biologiques. Deux actifs ont été co-encapsulés dans deux phases différentes. Le premier, un agent blanchissant, a été encapsulé dans la phase huileuse. Cet actif étant irritant, un agent calmant a quant à lui été encapsulé en complément dans les particules polymériques. Cette formulation innovante a permis d’augmenter considérablement la quantité d’actif présent dans l’émulsion. Les émulsions ont permis la délivrance des deux actifs dans la peau et les résultats suggèrent que leur libération pourrait être régulée indépendamment en modifiant la fraction volumique d’huile et le taux de couverture des gouttelettes d’émulsion. Pour conclure, ce travail a mis en lumière l’influence majeure de la charge de surface des particules et du mélange de particules chargées différemment durant le processus d’émulsification pour le développement des émulsions de Pickering. Les connaissances acquises ouvrent la voie vers une meilleure conception des émulsions et donc une plus grande utilisation industrielle. De plus, il a été démontré l’intérêt d’utiliser les émulsions de Pickering pour délivrer des actifs par voie topique, notamment en co-encapsulant deux molécules actives, l’une dans les particules et l’autre dans la phase huile.

Emulsions stabilized by colloids rather than surfactants are known as Pickering emulsions. Since their discovery, many types of colloid have been tested and a lot of patents have been filed over the last 10 years. In addition to being surfactant-free, Pickering emulsions have shown very interesting properties such as better thermal stability than classical emulsions, or the ability to modify their structure after some stimuli. In this thesis, three types of polymer biocompatible microparticles were used as anionic, cationic or neutral emulsifiers. The main aim of this work was to understand the effect of the particle surface charge on the emulsion properties., in order to formulate a topical delivery system. Fluorescent one micron-sized particles were formulated from copolymers derived from poly(methyl methacrylate), an easily functionalised polymer. The comonomers used were intended to carry the negative, positive or null charge, but a tempering process was necessary for the surface charge to appear due to the diffusion of the comonomer molecules from the core to the surface. This mechanism was studied and modelled. The three particle types were then used to prepare Pickering emulsions with either one single type of particles (MTPs) or a binary mixture of differently charged particles (DCPs). Successful emulsification was achieved for each formulation. The emulsions were analysed for a number of aspects, as for example the diameter of the droplets, the droplets surface coverage by the particles, their stability and their rheological behaviour. It was demonstrated that the particles were well adsorbed at the oil/water interface and that the size and the coverage of the droplets were highly dependent of the particle charge. This was explained by their differences in terms of adsorption rate at the oil/water interface. The adsorption rate was also demonstrated to influence the sphericity of the droplets because of arrested coalescence during emulsification. Both the coverage and the morphology of the droplets were shown to be important parameters concerning the stability and the rheological behaviour of the emulsions. Finally, neutral emulsions stabilized by either neutral particles or Oppositely Charged Particles (OCPs), i.e. mixed anionic and cationic particles, were tested as topical delivery systems on both synthetic and biological membranes. Co-encapsulation of two actives in two different phases was achieved. The first active was encapsulated in the oil phase. As it was a whitening agent that could cause skin irritation, a soothing agent with a low oil solubility was encapsulated in the polymer particles. This innovative way of formulating skin delivery systems increased a lot the maximal amount of drug that the emulsion could contain. The emulsions were able to effectively deliver both actives into the skin and the results suggested that the release of the actives could be controlled independently by regulating the droplet coverage and the oil volume fraction of the emulsion. In conclusion, this work has highlighted the massive influence of the particle surface charges and of the use of DCP mixtures during the emulsification process when formulating a Pickering emulsion. The knowledge gained has paved the way for a better design of these emulsions and then an increase of their industrial use. Moreover, it was demonstrated the potential of Pickering emulsions as skin delivery systems, notably by co-encapsulating two different active molecules, one in the particles and the other in the oil phase.