Le Growth Differenciation Factor 15 (GDF15) : expression et rôle au cours de processus ischémiques cardiaques

Growth Differenciation Factor 15 (GDF15) : expression and role during cardiac ischemic processes

• Auteur / Autrice : Geoffrey Dogon
• Direction : Yannick Béjot, Catherine Vergely-Vandriesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, pathologie cardiorespiratoire et vasculaire
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-2024)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physiopathologie et d'Epidémiologie Cérébro-cardiovasculaires (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Fabien Van Coppenolle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Angoulvant, Renaud Tissier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Angoulvant, Renaud Tissier
• DOI : 10.70675/10819641z5a2az498fzbc43zf48619419a7c

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infarctus du myocarde

Facteur-15 de croissance et de différenciation

Lésions d'ischémie-reperfusion

Agents cardioprotecteurs

Cytokines

Stress oxydatif

Anoxie

Mots clés libres

Gdf15

Ischémie-Reperfusion

Cardioprotection

Cytokine

Coeur

Gdf15

Ischemia-Reperfusion

Cardioprotection

Cytokine

Heart

Résumé

Le Growth Differenciation Factor 15 (GDF15) est une cytokine de réponse au stress exprimée sous certaines conditions pathologiques principalement reliées à l’inflammation, l’hypoxie et le stress oxydatif. Le GDF15 est ainsi particulièrement exprimé au cours des pathologies cardiovasculaires (CV) telles que l’infarctus du myocarde, et l’élévation de ses taux sanguins constitue un biomarqueur de très mauvais pronostic pour ces patients. Au contraire, les études expérimentales ont montré que le GDF15 exerçait des actions cardioprotectrices associés à la survie cellulaire.Le but initial de cette étude a été d’évaluer la cinétique de production et de sécretion du GDF15 en réponse à une ischémie-reperfusion (I/R). Dans un second temps, nous avons déterminé les effets cardiaque directs du GDF15 recombiinant dans un contexte d’I/R, à des concentrations retrouvées chez les patients à haut risque CV.Ce travail s’est donc centré sur l’étude de la fonction cardiaque et des lésions d’I/R induites chez le rat par des modèles d’I/R in vivo et ex vivo, et sur l’évaluation d’une éventuelle utilité thérapeutique du GDF15 dans ce contexte.Les principaux résultats ont montré que l’I/R cardiaque 1) induit l’expression myocardique du GDF15 mais 2) ne semble pas être responsable de l’augmentation de la sécrétion de GDF15 plasmatique.En outre, nous avons montré que le GDF15 était un facteur cardioprotecteur 3) en utilisation pré-ischémique uniquement, 4) diminuant la taille de nécrose post-ischémique in vivo et ex vivo et 5) améliorant la récupération de la contractilité cardiaque post-ischémique ex vivo.Pour conclure, le GDF15, exprimé par le coeur au cours et après une ischémie, possède une action cardioprotectrice directe, ne passant pas par les mécanismes inflammatoires et endocriniens connus.

Growth Differenciation Factor 15 (GDF15) is a stress-responsive cytokine expressed under certain pathological situations, mainly related to inflammation, hypoxia and oxidative stress. Thus, GDF15 is highly induced during cardiovascular (CV) diseases such as myocardial infarction and its plasma elevation is associated as a poor prognosis biomarker for those patients. On the contrary, in experimental studies, GDF15 is rather considered as a pro-survival cardioprotective factor.The goal of ths Thesis was first to explore the expression and secretion kinetics of GDF15 in response to cardiac ischemia-reperfusion (I/R). Then, we determined the direct cardiac effect of recombinant GDF15 towards I/R at concentrations found in patients with high CV risk.Cardiac function was explored during a protocol of myocardial I/R in vivo and ex vivo in rat to determine the potential beneficial effect of GDF15 in this context.The main results showed that cardiac I/R 1) induces GDF15 expression in the heart but 2) does not appear to be the main source of the GDF15 increase in the plasma.GDF15 is a cardioprotective factor 3) in pre-ischemic administration exclusively, 4) by reducing the post-ischemic necrotic size both in vivo and ex vivo and 5) by improving post-ischemic contractile recovery ex vivo.Finally, GDF15, expressed in the cardiac tissue during and after ischémia, has a direct cardiac effect, bypassing known inflammatory and endocrine mechanisms.