Découverte de nouvelles entérosynes ciblant le système nerveux entérique, par des approches nutritionnelles : impact sur le métabolisme glucidique

Discovery of new enterosynes targeting the enteric nervous system, through nutritional approaches : impact on glucose metabolism

• Auteur / Autrice : Eve Wemelle
• Direction : Claude Knauf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 06/03/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé digestive (Toulouse ; 2016-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Castan-Laurell
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Lesage, Hervé Guillou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Malvyne Rolli-Derkinderen, Rozenn Ravallec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alimentation

Diabétiques

prévention et contrôle

Diabète non-insulinodépendant

Glucides -- Métabolisme

Système nerveux entérique

Mots clés libres

SNE

Diabète

Microbiote

Axe intestin-cerveau

ENS

Diabetes

Microbiota

Gut-brain axis

Résumé

L'axe intestin-cerveau est l'un des premiers systèmes de communication altéré au cours d'un diabète de type 2. Des données de notre équipe démontrent que la chémo-détection du glucose entérique, génère un signal afférent, qui en modifiant l'activité hypothalamique, contrôle l'utilisation du glucose. Nous avons également montré que cette boucle de régulation est altérée chez les souris obèses/diabétiques, de façon concomitante avec des modifications intestinales (microbiote, libération d'incrétines) et une libération d'oxyde nitrique (NO) hypothalamique. De plus, nous avons développé un nouveau concept basé sur le fait que des modifications de l'activité mécanique des cellules musculaires lisses intestinales, sous l'influence des neurones du système nerveux entérique (SNE), peuvent avoir un impact majeur sur la glycémie. En effet, nous avons découvert que l'hyper-contractilité intestinale 1) est associée à une augmentation de l'absorption de glucose, et 2) génère un signal afférent qui informe le cerveau afin de bloquer l'entrée de glucose dans le muscle. C'est pourquoi, une modification de l'activité du couple SNE-cellules musculaires lisses a des répercussions sur la glycémie en agissant via un effet ''local'' sur l'absorption du glucose (une augmentation des contractions en condition nourries est positivement corrélée avec l'absorption du glucose conduisant à l'hyperglycémie) et un effet ''central'' sur l'utilisation du glucose dans le muscle via un relai hypothalamique. Une dérégulation de ces effets locaux et centraux participe au développement de l'hyperglycémie et la résistance à l'insuline observée au cours du DT2. Les souris et hommes obèses/diabétiques ont une altération de l'activité du SNE associée à une hyper-contractilité intestinale. Cibler ce couple ''SNE-muscles lisses'' représente donc une nouvelle approche thérapeutique pour traiter le DT2. C'est pourquoi, la clef de cette stratégie innovante est d'identifier des molécules intestinales capables de moduler les neurones du SNE, appelée entérosynes. L'objectif de ma thèse a été : 1) d'identifier le rôle du microbiote intestinale (en utilisant des prébiotiques) dans le contrôle de la motilité duodénale et de déterminer son mode d'action (= type d'entérosynes impliquées); 2) d'étudier l'impact du glucose sur la motricité intestinale chez la souris normale et chez la souris diabétique. Ceci nous a permis de savoir si nous pouvions considérer le glucose comme une entérosyne ; et 3) de déterminer l'impact du lait maternel sur la motilité intestinale, et son effet sur le métabolisme glucidique. Nos travaux ont montré que l'utilisation de prébiotiques pouvait améliorer le statut métabolique de souris diabétiques par des voies de signalisation impliquant un lipide (=le 12-HETE) et un peptide (=enképhaline) apportant 2 nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. De plus, le glucose, par son action de stimulation des contractions, semble jouer un rôle primordial dans le développement du diabète de type 2. Enfin, nous avons découvert que les traitements du lait maternel sous haute pression permettent de maintenir le contenu en peptides bioactifs, ce qui améliore la tolérance au glucose en ralentissant les contractions duodénales. Ainsi, nos résultats montrent que les approches nutritionnelles sont particulièrement importantes pour identifier de nouvelles entérosynes à visée thérapeutique.

The gut-brain axis is one of the first systems of communication altered during type 2 diabetes. Data from our team demonstrate that the chemo-sensing of enteric glucose generates an afferent signal, modifying the hypothalamic activity and so the glucose utilization. We then show that this regulatory loop is altered in obese/diabetic mice, concomitantly with intestinal changes (microbiota, incretin release) and hypothalamic nitric oxide (NO) release. We developed a new concept since changes in the mechanical activity of intestinal smooth muscle cells, under the influence of enteric nervous system (ENS) neurons, can have a major impact on glycemia. We also found that intestinal hyper-contractility 1) is associated with an increased glucose uptake, and 2) generates an afferent signal that informs the brain to block glucose entry into muscle. Modification of ENS/smooth muscle cells activity has repercussions on glycaemia by acting through a ''local'' effect on glucose absorption (an increased contraction under fed condition is positively correlated with glucose uptake leading to hyperglycaemia) and a ''central'' effect on glucose utilization in muscle through a hypothalamic relay. A deregulation of these local and central effects contribute to the development of hyperglycemia and insulin resistance observed during T2D. Obese/diabetic mice and humans have impaired ENS activity associated with intestinal hyper-contractility. Targeting the pair ''ENS-smooth muscle'' therefore represents a new therapeutic approach to treat T2DM. This is why, the key to this innovative strategy is to identify intestinal molecules capable of modulating ENS neurons, called enterosynes. The objective of my thesis was: 1) to identify the role of the intestinal microbiota (using prebiotics) in the control of duodenal motility and to determine its mode of action (= type of enterosynes involved); 2) to study the impact of glucose on intestinal motility in normal and diabetic mice. This allowed us to know if we could consider glucose as an enterosyne; and 3) to determine the impact of breast milk on intestinal motility, and its effect on carbohydrate metabolism. Our work has shown that the use of prebiotics could improve the metabolic status of diabetic mice by signalling pathways involving a lipid (=12-HETE) and a peptide (=enkephalin) providing 2 new potential therapeutic targets. In addition, glucose, through its action on stimulating contractions, seems to play a key role in the development of type 2 diabetes. Finally, we have discovered that treatments of breast milk under high pressure make it possible to maintain the content of bioactive peptides, which improves glucose tolerance by slowing duodenal contractions. Thus, our results encourage the use of nutritional approaches which are particularly interesting to identify new enterosynes for therapeutic purposes.