Prédiction de l'affinité de liaison des complexes protéine-ligand en combinant des simulations de dynamique moléculaire avec des algorithmes d'apprentissage profond

Protein-ligand binding affinity prediction using combined molecular dynamics simulations and deep learning algorithms

• Auteur / Autrice : Pierre-Yves Libouban
• Direction : Pascal Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chémoinformatique
• Date : Soutenance le 11/12/2023
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Jana de Oliveira Santos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Barril, Gary Tresadern, Samia Aci-Sèche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Sperandio, Matthieu Montes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie) -- Fixation

Complexes récepteur-ligand

Intelligence artificielle en biologie

Médicaments -- Conception

Simulation par ordinateur

Dynamique moléculaire

Apprentissage profond

Mots clés libres

Affinité de liaison

Complexe protéine-ligand

Binding affinity

Protein-ligand complexes

Résumé

Les interactions des petites molécules avec leurs protéines cibles sont essentielles à la recherche pharmaceutique. L'affinité de liaison des complexes protéine-ligand peut être mesurée par des expériences in-vitro, mais ces tests sont couteux en argent et en temps. Aujourd'hui, les réseaux de neurones profonds utilisant les structures en trois dimensions des complexes sont capables de prédire cette affinité de liaison. Cependant, des limitations persistent malgré l'implémentation de nouveaux réseaux de neurones. Ceci est principalement dû au manque de données structurales, qui nécessitent un travail expérimental conséquent pour être déterminées. Ce projet vise à améliorer notre capacité à prédire l'affinité des complexes protéine-ligand en combinant des approches d'apprentissage profond avec des simulations de dynamique moléculaire. Ainsi, il est possible d'augmenter la quantité de données utilisées lors de l'apprentissage des modèles statistiques, en extrayant des structures supplémentaires des simulations de dynamique moléculaire. En outre, celles-ci fournissent des informations temporelles sur les interactions protéine-ligand qui peuvent être utilisées pour améliorer les modèles. Nous avons créé un ensemble de données de 63 000 simulations, obtenues à partir de 6 300 complexes. Puis nous avons développé des réseaux de neurones, tel que le LSTM à convolutions, capables d'analyser à la fois les informations spatiales et temporelles issues des simulations. Ces réseaux combinent un réseau de neurones à convolutions capable d'extraire l'information spatiale des structures en trois dimensions à chaque pas de temps, tandis que le LSTM suit l'évolution de cette information sur l'ensemble de la simulation. En utilisant les simulations de dynamique moléculaire en tant qu'augmentation de données, nos modèles obtiennent des résultats prometteurs.

Interactions of small molecules with their target proteins are essential to pharmaceutical research. In vitro experiments were developed to measure the binding affinity of protein-ligand complexes, but they remain long and expensive. Nowadays deep neural networks (NN) use the three-dimensional structures of complexes to predict their binding affinity. However, limitations persist despite the implementation of new NN, primarily due to scarce structural data, necessitating extensive experimental work. This project aims to improve our ability to predict the affinity of protein-ligand complexes by combining deep learning and molecular dynamics (MD) simulations. Data augmentation can be achieved by extracting additional structures from MD simulations. Furthermore, MD simulations provide temporal insights into protein-ligand interactions that can be used to improve models. We created a dataset of 63,000 simulations, obtained from 6,300 complexes. To create efficient statistical models by learning from these MD simulations, we developed NNs able to analyse both spatial and temporal information, like the convolutional LSTM. These NNs combine a convolutional NN able to extract the spatial information from the three-dimensional structures at each time step, while the LSTM keeps track of the evolution of this information over the whole simulation. Using molecular dynamics data augmentation, we are obtaining promising results.