Mathematical models and signal processing methods to explore biological mechanisms across multiple scales : from intracellular dynamics to neural time series

Modèles mathématiques et méthodes de traitement du signal pour explorer les mécanismes biologiques sur plusieurs échelles : de la dynamique intracellulaire aux séries temporelles neuronales

• Auteur / Autrice : Matteo Dora
• Direction : David Holcman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 23/05/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Galli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Holcman, Thierry Galli, Dimitri Van De Ville, Christophe Pouzat, Stéphane Dieudonné, Stéphane Jaffard, Agnès Desolneux, Thibault Lagache
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dimitri Van De Ville, Christophe Pouzat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Mots clés libres

Analyse des données

Traitement du signal

Modelisation mathématique

Réticulum endoplasmique

Séries temporelles neuronales

EEG

Data analysis

Signal processing

Mathematical modelling

Endoplasmic reticulum

Neural time series

EEG

Résumé

Cette thèse est une étude de phénomènes biologiques liés au cerveau à travers des modèles mathématiques et méthodes quantitatives. Le leitmotiv de ce travail est l'analyse des séries spatio-temporelles qui apparaissent naturellement dans les systèmes biologiques à différentes échelles. La première partie de la thèse se penche sur l’échelle la plus fine. J’étudie la dynamique des protéines au sein du réticulum endoplasmique (RE), un organite de la cellule eucaryote formé d’un réseau de structures membranaires tubulaires. Le RE joue un rôle clé dans le transport des protéines et son dysfonctionnement a été associé à de nombreuses maladies, dont notamment les troubles neurodégénératifs. Des observations expérimentales antérieures ont suggéré une possible déviation du transport luminal du RE par rapport à la diffusion classique. Pour tester cette hypothèse, j’introduis un modèle de réseau pour décrire la dynamique des protéines dans le RE. J’analyse le modèle et développe des simulations numériques, en révélant un possible mécanisme de transport de protéines agrégées qui s'écarte du mouvement purement diffusif. Pour tester davantage les prédictions du modèle, nous nous tournons ensuite vers l'analyse des données expérimentales. Alors que la mobilité des protéines a été traditionnellement caractérisée par l'imagerie par fluorescence, les caractéristiques morphologiques du RE posent de nouveaux défis à une analyse quantitative d'une telle dynamique à petite échelle. Pour résoudre ces problèmes, j’introduis une nouvelle méthode de traitement d'image pour analyser la dynamique du RE basée sur des protéines fluorescentes photoactivables. Cette technique joint l'analyse et la réduction du bruit à la segmentation automatique du RE, et peut fournir une estimation robuste de l'échelle de temps de transport. Cela nous permet également de caractériser l'hétérogénéité spatiale du processus de mélange des protéines. Je présente et compare les résultats pour les protéines luminales, membranaires et mal repliées dans le RE. Dans la deuxième partie de la thèse, nous étudions les signaux neuronaux à des échelles supérieures. Tout d'abord, à l'échelle du neurone, je présente une méthode de débruitage adaptée à l'enregistrement optique de l'activité unicellulaire chez les souris éveillées via des indicateurs de voltage fluorescents. Je montre comment il est possible de réduire le bruit instrumental et quantique dans de telles séries temporelles, ce qui permet d'extraire les potentiels d’action à une fréquence d'acquisition plus faible. Ce résultat rend possible l'enregistrement simultané de plusieurs cellules, permettant ainsi d'explorer la corrélation des pointes et des oscillations de voltage au sein d'un ensemble de neurones. Enfin, dans les derniers chapitres, nous atteignons le niveau le plus global avec l'étude des électroencéphalogrammes (EEG), qui enregistrent l'activité de l'ensemble du cerveau. Motivés par les applications de l'EEG dans la surveillance clinique, j’introduis une nouvelle méthode basée sur les ondelettes pour atténuer les artefacts indésirables qui contaminent l'enregistrement du signal EEG physiologique. La méthode est basée sur le remappage des coefficients d'ondelettes selon une distribution de référence extraite de portions propres du signal EEG. Notre technique peut fournir une alternative flexible aux approches traditionnelles, comme le seuillage d'ondelettes, dans le contexte de la surveillance clinique en temps réel. En conclusion, cette thèse illustre la manière dont une approche interdisciplinaire combinant données expérimentales, modélisation mathématique et traitement du signal peut fournir de nouveaux outils pour la compréhension d'une large variété de mécanismes biologiques, allant du transport des protéines au suivi EEG.

This dissertation is an investigation of biological phenomena related to the brain by means of mathematical models and quantitative methods. The leitmotiv of this work is the analysis of spatiotemporal series which naturally arise in biological systems at different scales. In the first part of the thesis, we study the finest of such scales. I analyse intracellular protein dynamics in the endoplasmic reticulum (ER), an organelle of eukaryotic cells formed by a network of tubular membrane structures. The ER plays a key role in protein transport, and its dysfunction has been associated with numerous diseases, including, in particular, neurodegenerative disorders. Previous experimental observations suggested a possible deviation of ER luminal transport compared to classical diffusion. Based on this hypothesis, I introduce a graph model to describe ER protein dynamics. I analyse the model and develop numerical simulations, revealing a possible mechanism of aggregated protein transport that deviates from purely diffusive motion. Then, to further test the predictions of the model, we turn to the analysis of experimental data. While protein mobility has been traditionally characterized by fluorescence imaging, the morphological characteristics of the ER pose new challenges to a quantitative analysis of such small scale dynamics. To address these issues, I introduce a novel image processing method to analyse ER dynamics based on photoactivatable fluorescent proteins. By joining analysis and reduction of noise with automatic segmentation of the ER, the technique can provide a robust estimation of the timescale of transport. Moreover, it allows us to characterize the spatial heterogeneity of the protein mixing process. I present and compare results for luminal, membrane, and misfolded proteins in the ER. In the second part of the dissertation, we study neuronal signals at coarser scales. First, at the scale of the single neuron, I present a denoising method suitable for optical recording of single-cell activity in awake, behaving mice via fluorescent voltage indicators. I show how it is possible to reduce instrumental and photon-counting noise in such time series, allowing us to extract spike patterns at lower acquisition frequency. Such results enable simultaneous recording of multiple cells, thus allowing to explore the correlation of spikes and voltage oscillations within ensembles of neurons. Finally, in the last chapters, we reach the coarsest scale with the study of electroencephalograms (EEG) which record the activity of the entire brain. Motivated by the applications of EEG in clinical monitoring, I introduce a new wavelet-based method that can attenuate undesired artefacts which contaminate the recording of the physiological EEG signal. The method is based on the remapping of the wavelet coefficients according to a reference distribution extracted from clean portions of the EEG signal. This technique can provide a flexible alternative to traditional approaches such as wavelet thresholding in the context of real-time clinical monitoring. In conclusion, this thesis illustrates how an interdisciplinary approach combining experimental data with mathematical modelling and signal processing can provide new tools for the understanding of a wide variety of biological mechanisms, ranging from protein transport to EEG monitoring.