Contrôle de la diastéréosélectivité dans la méthodologie MAC pour la préparation de dérivés d'α-hydroxy-β-aminoacides

Diastereoselectivity control in MAC methodology for the preparation of α-hydroxy-β-amino acid derivatives

• Auteur / Autrice : Xuefeng He
• Direction : David Aitken, Sandrine Deloisy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Ongeri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Constantieux, Brigitte Deguin, Yvan Six
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thierry Constantieux, Brigitte Deguin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diastéréocontrôle

Réactions multicomposants

Biomolécules actives

Acides aminés

Mots clés libres

Molécules bioactives

. α-hydroxy-β-aminoacides (AHBA)

Réaction multicomposés

Oxyhomologation

Diastéréosélectivité

Biologically active molecules

. α-hydroxy-β-amino acids (AHBA)

Multicomponent reaction

Oxyhomologation

Diastereoselectivity

Résumé

La méthodologie MAC consiste à utiliser un dérivé protégé de l'hydroxymalononitrile comme réactif umpolung pour permettre l'insertion formelle d'une fonction carbonyle entre un électrophile et un nucléophile. Cette thèse est consacrée à l'oxyhomologation diastéréosélective d'α-aminoaldéhydes N,N-diprotégés par la méthodologie MAC one-pot, pour l'obtention de dérivés d'α-hydroxy-β-aminoacides (AHBA) orthogonalement protégés. Ce motif AHBA est présent dans de nombreux produits naturels et dans des molécules synthétiques biologiquement actives tels que le Taxol ou la (‒)-Bestatine. Nous avons tout d'abord étudié la synthèse des réactifs MAC silylés à partir du malononitrile en trois étapes. La synthèse du H-MAC-TBS a tout d'abord été optimisée grâce à l'emploi d'un triflate de silyle utilisé comme agent de silylation. Nous avons ensuite transposé cette méthode à la préparation efficace du H-MAC-TIPS et du H-MAC-TBDPS. Dans un second temps, trois dérivés N-protégés du L-phénylalaninal ont été étudiés dans des réactions MAC one-pot avec ces trois réactifs MAC, notés H-MAC-[Si], en présence de méthanol. L'utilisation du N-Boc-L-Phenylalaninal a conduit aux produits d'oxyhomologation dans un ratio 80:20 en faveur de l'isomère syn. L'utilisation du N-Boc-N-Bn-L-phénylalaninal en présence du H-MAC-TBS et de méthanol a conduit à deux isomères dans un ratio 42:58, dont la diastéréosélectivité n'a pas pu être clairement définie. L'utilisation du N,N-dibenzyl-L-phénylalaninal en présence des réactifs H-MAC-[Si] et de méthanol a conduit aux produits d'oxyhomologation désirés dans un ratio 10:90 en faveur de l'isomère anti; la diastéréosélectivité étant indépendante de la nature du réactif H-MAC-[Si] utilisé. La diastéréosélectivité anti observée a pu être rationalisée par un état de transition suivant le modèle de Felkin-Anh. La réaction MAC anti a ensuite été exploitée en présence du N,N-dibenzyl-L-phénylalaninal, du H-MAC-TBS et de divers nucléophiles (alcools, amines, α-amino esters) pour conduire aux α-hydroxy-β-aminoesters correspondants (11 exemples, rendements jusqu'à 95%, dr 10:90), aux α-hydroxy-β-aminoamides correspondants (10 exemples, rendements jusqu'à 89%, dr <2:98) et à des dipeptides (11 exemples, rendements jusqu'à 85%, 20:80<dr<2:98). Cette méthodologie a également été appliquée avec succès pour la synthèse efficace de la (2S,3S)-allophenylnorstatine et de la (2S,3S,S)-épibestatine. Divers α-aminoaldéhydes N,N-dibenzylés ont également été testés dans des réactions MAC en présence du H-MAC-TBS et de benzylamine ou l'ammoniac. Les α-hydroxy-β-aminoamides désirés ont été synthétisés avec des rendements modérés à très élevés, mais la très haute diastéréosélectivité anti (dr <2:98) a été maintenue.

The MAC methodology consists of using a protected hydroxymalononitrile derivative as an umpolung reagent to allow the insertion of a carbonyl function between an electrophile and a nucleophile. This thesis is devoted to the diastereoselective oxyhomologation of N,N-diprotected α-aminoaldehydes by the MAC one-pot methodology to obtain orthogonally protected α-hydroxy-β-amino acid (AHBA) derivatives. This AHBA motif is present in many natural products and in synthetic biologically active molecules such as Taxol or (‒)-Bestatin. We first investigated the synthesis of silylated MAC reagents from malononitrile in three steps. The synthesis of H-MAC-TBS was first optimized by using a silyl triflate as the silylating reagent. We then applied this method to the efficient preparation of H-MAC-TIPS and H-MAC-TBDPS. In a second step, three N-protected L-phenylalaninal derivatives were studied in one-pot MAC reactions with these three MAC reagents (H-MAC-[Si]) in the presence of methanol. The use of N-Boc-L-Phenylalaninal led to the oxyhomologation products in a ratio of 80:20 in favor of the syn isomer. The use of N-Boc-N-Bn-L-phenylalaninal in the presence of H-MAC-TBS and methanol led to two isomers in a ratio of 42:58, whose diastereoselectivity could not be clearly determined. The use of N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal in the presence of H-MAC-[Si] reagents and methanol led to the desired oxyhomologation products in a ratio of 10:90 in favor of the anti isomer; the observed anti diastereoselectivity could be rationalized by a transition state following the Felkin-Anh model. The MAC anti reaction was then exploited in the presence of N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal, H-MAC-TBS and various nucleophiles (alcohols, amines, α-amino esters) to afford the corresponding α-hydroxy-β-aminoesters (11 examples, yields to 95%, dr 10: 90), amides (10 examples, yields up to 89%, dr <2:98) and dipeptides (11 examples, yields up to 85%, 20:80<dr<2:98).This methodology was also successfully applied for the efficient synthesis of (2S,3S)-allophenylnorstatin and (2S,3S,S)-epibestatin. Various N,N-dibenzylated α-aminoaldehydes were also tested in MAC reactions in the presence of H-MAC-TBS and benzylamine or ammonia. The desired α-hydroxy-β-aminoamides were obtained in moderate to very high yields, and most importantly, the very high anti diastereoselectivity (dr <2:98) was maintained.