Identification des interactions médicamenteuses délétères et des variations génomiques structurales entraînant des effets secondaires chez l'homme à l'aide d'outils d'apprentissage automatique

Identification of drug-target interactions and genetic variations leading to adverse drug reactions by using computational approaches

• Auteur / Autrice : Bryan Dafniet
• Direction : Olivier Taboureau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Armelle Baeza-Squiban
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Armelle Baeza-Squiban, Ronan Bureau, Laurence Payrastre, Pascal Bonnet, Jean-Christophe Gelly
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ronan Bureau, Laurence Payrastre
• DOI : 10.70675/48f99dc5zcdf6z42d6zb04az513a7af975d5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Effets secondaires

Apprentissage automatique

Variabilité génétique

Mots clés libres

Effets indésirables

Médicaments

Science des réseaux

Bases de données

Réseaux de neurones profonds

Mutations

Phénotypes

Intégrations de données

Adverse drug reactions

Drugs

Network sciences

Databases creation

Deep neural networks

Mutations

Phenotypes

Data integration

Résumé

Le développement d’un médicament est un processus long et couteux pouvant durer plus de 10 ans et ayant un cout dépassant le milliard d’euros. Si les cibles thérapeutiques (cibles protéiques primaires) que doivent cibler ce médicament sont généralement connues, il a été établi qu’un médicament toucherait de nombreuses protéines supplémentaires (cibles protéiques secondaires) responsables d’effets secondaires. Cet effet peut être bénéfique (repurposing) ou délétère (effet indésirable). Ces cibles secondaires sont aujourd’hui mal ou non identifiées et seraient responsables d’environ 200 000 morts par an, engendrant un coût dépassant le milliard d’euros en Europe et aux Etats-Unis. De plus, il a été démontré que les variations génétiques d’un individu seraient susceptibles d’impacter l’efficacité d’un médicament et contribueraient à l’apparition d’effets indésirables associés à un médicament. Dans ces conditions, l’objectif de ce travail de thèse a été de développer des méthodes computationnelles permettant 1) d’intégrer un ensemble de données pharmacologiques provenant de différentes sources dans une seule base de données et de sélectionner 5100 composés avec leur activité biologique sur l’ensemble du protéome humain et des informations provenant de criblage phénotypique. Les informations composés-cibles seront ensuite reliées, si possible, à des informations provenant de criblages phénotypiques, pour effectuer des calculs d’enrichissement sur le rôle des protéines dans diverses fonctions biologiques et maladies. Ensuite de 2) déterminer les protéines fréquemment associées à un effet indésirable en se basant sur les interactions connues médicament-effet indésirable et médicament-protéine. A l’aide de l’implémentation d’une fonction de score, la contribution d’une protéine dans l’apparition d’un effet indésirable a été caractérisée et quantifiée. L’impact des mutations de type Copy Number Variations (CNV) sur l’apparition de tels effets a aussi été étudié. Enfin de 3) développer des modèles prédictifs permettant d’anticiper les effets indésirables d’un médicament potentiellement dus à des variations génétiques. En nous référant à la nomenclature SOC (System Organ Class) et aux variations génétiques de type Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) nous pourrons ensuite analyser les cibles thérapeutiques qui seraient les plus à même d’être la cause de ces effets.

The development of a drug is an expensive and time-consuming process that could take more than 10 years and cost around a billion euros. Although the drug’s target is usually known (primary target), it is also established that a drug interacts with multiple additional proteins (secondary targets) that can be responsible for side effects. These effects can be beneficial (repurposing) or noxious (adverse drug reaction). These secondary targets are not always identified and would cause 200 000 deaths/year, leading to a cost reaching a billion euros in Europe and USA. Moreover, it has been shown that genetic variations might also impact the efficacy of a drug and could contribute to adverse drug reactions. In these circumstances, the objective of the thesis was to develop computational methods allowing us to 1) integrate pharmacology data from multiple sources into one database and then select 5100 compounds with their biological activity on all of the human proteome with information from phenotypic screening. Compound-Target information was then linked to phenotypic screening information, and enrichment calculations were performed to assess the role of proteins on biological functions and diseases. Then 2) proteins frequently associated with adverse drug reactions have been determined based on known drug-target and adverse drug reaction information. By implementing a scoring function, the possible contribution of a protein in the apparition of adverse drug reactions has been assessed. In addition, the impact of Copy Number Variations (CNVs) on the apparition of such reactions has been analyzed. Finally in 3), predictive models have been developed allowing us to suggest if a drug would induce adverse drug reactions, based on the SOC nomenclature (System Organ Class) and Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), to overall analyze adverse drug reactions due to genetic variations on these drug targets.