Caractérisation du rôle des vaisseaux sanguins high endothelial venule (HEV) dans l'immunité et l'immunothérapie anti-cancéreuses

Characterization of the role of high endothelial venule (HEV) blood vessels in cancer immunity and immunotherapy

• Auteur / Autrice : Lucas Blanchard
• Direction : Jean-Philippe Girard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Jury : Président / Présidente : Maha Ayyoub
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fatima Mechta-Grigoriou, Wolf Herman Fridman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Helft, Laurence Zitvogel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Immunothérapie anticancéreuse

Vaisseaux sanguins

Mots clés libres

Vaisseaux sanguins

Cellule endothéliale

Micro-environnement tumoral

Migration des lymphocytes

Immunité anti-tumorale

Immunothérapie anti-cancéreuse

Blood vessels

Endothelial cell

Tumor microenvironment

Lymphocyte trafficking

Antitumor immunity

Cancer immunotherapy

Résumé

Il est désormais établi que le système immunitaire, qui est garant de la protection de l’organisme contre les invasions par des pathogènes externes, est aussi capable de reconnaitre et d’éliminer les cellules transformées qui sont à l’origine des cancers. Les lymphocytes sont les cellules clé de la réponse immunitaire anti-cancéreuse de par leur capacité à agir de manière spécifique sur les cellules cancéreuses et à générer une mémoire immunitaire. Pour assurer une surveillance efficace de l’ensemble de l’organisme, les lymphocytes naïfs recirculent continuellement entre le sang et les ganglions lymphatiques dans lesquels ils sont activés en cas de réponse immunitaire. Ce processus de recirculation des lymphocytes est assuré par des vaisseaux sanguins spécialisés qui se localisent au niveau des ganglions : les vaisseaux HEV (high endothelial venule). Les vaisseaux HEV sont des veinules post-capillaires aux propriétés moléculaires et fonctionnelles uniques qui leur permettent de réaliser le recrutement massif des lymphocytes du sang vers les ganglions. Au cours de la réponse immunitaire anti-cancéreuse, de nombreux lymphocytes T sont activés dans le ganglion drainant la tumeur. Seulement, les mécanismes de défense immunitaire mis en place par ces lymphocytes nécessitent une proximité physique avec les cellules cancéreuses. De ce fait, la migration du ganglion vers la tumeur, via la lymphe puis le sang, est une étape essentielle car elle permet aux lymphocytes T de rentrer en contact avec les cellules cancéreuses et de les éliminer. Le recrutement des lymphocytes du sang vers la tumeur n’est pas aussi bien caractérisé que celui des lymphocytes du sang vers les ganglions. Toutefois, il est connu que des vaisseaux sanguins similaires aux vaisseaux HEV se développent à l’intérieur des tumeurs. Chez les patients atteints de cancer, ces vaisseaux appelés TA-HEVs (tumor-associated HEVs) sont associés à l’infiltration des lymphocytes dans les tumeurs et à de bons paramètres cliniques, ce qui suggère qu’ils pourraient orchestrer le recrutement des lymphocytes dans les tumeurs tel que leurs homologues dans les ganglions. Les immunothérapies anti-cancéreuses fondées sur le blocage des checkpoints immunitaires CTLA-4 et PD-1 ont induit des résultats spectaculaires chez certains patients. Cependant, ces traitements ne sont efficaces que sur une partie des patients et cette efficacité varie également selon le type de cancer. Mieux comprendre comment ils fonctionnent pourrait permettre à plus de patients d’en bénéficier. C’est là que se situe l’objectif principal de cette thèse. En considérant que les étapes de migration et de recrutement des lymphocytes T sont critiques pour les réponses immunitaires anti-cancéreuses, nous avons cherché à mieux les définir en nous concentrant sur le rôle des vaisseaux HEV, à la fois dans le ganglion drainant lors des premières étapes de la réponse avec le recrutement des lymphocytes naïfs, et dans la tumeur lors des étapes plus tardives avec le recrutement des lymphocytes activés. Parmi l’ensemble de ces lymphocytes activés, nous nous sommes tout particulièrement intéressés aux lymphocytes T CD8 « stem-like », une sous-population récemment identifiée comme clé lors des réponses anti-cancéreuses. Ces travaux portant sur l’immunité anti-cancéreuse spontanée et celle induite au cours des immunothérapies anti-cancéreuses nous ont permis de définir un modèle reliant les réponses périphériques et intra-tumorales. En nous appuyant sur les nouvelles connaissances acquises au cours de cette thèse, nous avons également cherché à développer de nouvelles approches pour améliorer l’efficacité des immunothérapies anti-cancéreuses. A travers ces découvertes, nous espérons contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de l’immunité anti-cancéreuse et à l’amélioration des immunothérapies anti-cancéreuses.

Immune cells protect the host against foreign invaders and it is now well established that they can also recognize and eliminate cancer cells. Lymphocytes are critical immune cells during the immune response to cancer because of their ability to induce specific responses against cancer cells and to generate immune memory. In order to mediate optimal immune surveillance at the level of the whole organism, naive lymphocytes continuously recirculate between blood and lymph nodes in which they are activated during immune responses. The recirculation process is controlled by specialized blood vessels that are localized in lymph nodes : the HEVs (high endothelial venules). HEVs are post-capillary venules with unique molecular and functional properties that support high levels of lymphocyte extravasation from the blood. During the immune response to cancer, tumor-specific T cells are primed in the tumor-draining lymph node. However, T-cell effector mechanisms require spatial proximity with cancer cells. Therefore, the migration from draining lymph node to tumor, through lymphatics and then blood, is a critical step allowing T cells to establish cellular contacts with cancer cells and to kill them. Lymphocyte entry into tumor is not well characterized as compared to lymphocyte recruitment into lymph nodes. Nevertheless, it is known that some blood vessels with characteristics reminiscent of lymph node HEVs are induced in solid tumors. In cancer patients, these blood vessels defined as tumor-associated HEVs (TA-HEVs) are associated with lymphocyte infiltration into tumors as well as with favorable clinical parameters, suggesting they could mediate lymphocyte entry into tumors like their counterparts in lymph nodes. Cancer immunotherapy based on immune checkpoint blockade (CTLA-4 and PD-1) induces remarkable responses in some patients. However, the efficacy of these treatments is currently limited to a minority of patients and is also dependent on cancer types. A better comprehension of their fundamental mechanisms is required for the development of next-generation immunotherapies that will benefit to more patients. This is actually the main purpose of this project. Considering that migration of T cells is essential for immune responses to cancer, we sought to better characterize it focusing on the role of HEV blood vessels, both in draining lymph node where antitumor response is initiated with naive T cell recruitment, and in tumor where activated T cells are eventually recruited. Among activated T cells, we studied more specifically the trafficking of stem-like CD8+ T cells, a cell subset that has been recently identified as critical for durable antitumor immune response and the efficacy of cancer immunotherapy. Our studies, that are based not only on spontaneous antitumor immunity but also that induced upon cancer immunotherapy, led to the definition of a working model integrating peripheral and intratumoral responses. Taking advantage of these findings, we also tried to develop therapeutic strategies to improve the efficacy of cancer immunotherapy. Through our different studies, we aimed at expanding our comprehension of the immune response to cancer and at ameliorating the efficacy of cancer immunotherapy.