Structure de la chromatine et éléments transposables : une approche évolutive

Chromatin structure and transposable elements : an evolutionary approach

• Auteur / Autrice : Jérémy Barbier
• Direction : Benjamin Audit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 22/04/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Physique et Astrophysique de Lyon (Lyon ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique de l'ENS de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Cristina Vieira-Heddi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Audit, Cristina Vieira-Heddi, Maria Barbi, Gaël Cristofari, Frédéric Brunet, Severine Chambeyron, Marta Radman-Livaja
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Maria Barbi, Gaël Cristofari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nucléosomes

Chromatine

Mots clés libres

Evolution de la chromatine

Nucléosomes encodés dans la séquence d’ADN

Éléments transposables

Mutation de la séquence d’ADN

Chromatin evolution

DNA sequence-encoded nucleosomes

Transposable element

DNA sequence mutation

Résumé

Un modèle physique de formation des nucléosomes a révélé que sur un tiers du génome humain, la séquence d'ADN code pour des barrières inhibitrices de la formation du nucléosome (NIEBs) bordées de chaque côté par ~2-3 nucléosomes. Nos résultats corroborent que les NIEBs seraient présent chez tous les eucaryotes. En effet, (i) le modèle prédit des NIEBs aux propriétés identiques aux NIEBs humains pour une large gamme de génomes, (ii) ces NIEBs sont confirmés par des données expérimentales de positionnement du nucléosome chez la souris, la drosophile, le poisson-zèbre et l'arabette et (iii) le profil des mutations humain-chimpanzé associées à la méthylation des dinucléotides CpG est en phase avec l'accessibilité de l'ADN déduite du positionnement des nucléosomes aux bords des NIEBs. Les données expérimentales les plus récentes révèlent des nucléosomes très instables dans les NIEBs, qui pourraient donc agir comme des ''portes d'entrée'' pour les modifications épigénétiques, ce que nous observons pour le variant d'histone H3.3. Nous proposons un scénario évolutif chez l'humain et le chimpanzé où l'insertion des éléments transposables (ET) de type Alu est à l'origine de nouveaux NIEBs car (i) 70% des éléments Alu sont insérés à un bord de NIEB, (ii) les éléments Alu les plus récemment insérés sont les plus proches des NIEBs et (iii) les éléments Alu spécifiques à une espèce sont principalement positionnés aux bords des NIEBs eux aussi spécifiques à cette espèce. L'identification chez la souris et le porc d'ET bons candidats pour suivre le même modèle de création de NIEB par insertion suggère un mécanisme général qui pourrait expliquer le succès évolutif de certaines familles d'ETs. Cette thèse permet donc de mieux appréhender les mécanismes évolutifs responsables de l'organisation nucléosomale intrinsèque à l'échelle des génomes.

A physical model for the formation of nucleosomes revealed that the DNA sequence codes for regions inhibiting the formation of nucleosomes. More than 1.6 million nucleosome inhibiting energy barriers (NIEBs) were delineated in the human genome and corroborated as in vivo nucleosome depleted regions (NDRs) in experimental nucleosome occupancy profiles. NIEBs are bordered on each side by compact arrays of 2-3 nucleosomes; one third of the human is covered by this intrinsic nucleosomal organization. Mutation profiles and GC content at NIEB loci presented modulations phased with the compact nucleosomal arrays and the comparison between interspecies and intraspecies divergence rates suggested that nucleosome positioning around these intrinsic NDRs was under selection. In all vertebrates analyzed, similar sequence properties were observed indicating that NIEBs with compacted neighboring nucleosomes are in fact ubiquitous. These results suggest the existence of evolutionary mechanisms linked to the intrinsic nucleosomal organization. We propose an evolutionary scenario in human and chimpanzee where the insertion of Alu transposable elements give rise to new NIEBs based on the observation that (i) a majority of Alu elements are inserted at NIEB borders, (ii) the most recently inserted Alu elements are the closest to the NIEBs, (iii) human insertion sites of polymorphic Alu elements show no preferential positioning regarding NIEBs and (iv) the species-specific Alu elements are mainly positioned at the borders of species-specific NIEBs. We identify transposable elements (TEs) in mouse and pig that are good candidates to follow a similar model of NIEB creation by insertion of TEs. The dynamics of transposition would thus be a general mechanism of chromatin evolution that could explain the evolutionary success of some TE families. This work allows to better apprehend the evolutionary mechanisms responsible for the genome-wide intrinsic nucleosomal organization.