Contrôle de la dormance des cellules de cancer du sein disséminées dans la moelle osseuse par TGFB2 et BMP4

Control of disseminated breast cancer cell dormancy in the bone marrow by TGFβ2 and BMP4 signaling

• Auteur / Autrice : Emma Risson
• Direction : Véronique Maguer-Satta
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 05/07/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Ulrich Valcourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Maguer-Satta, Fatima Mechta-Grigoriou, Bruno Quesnel, Julio A. Aguirre-Ghiso, Sabine Bailly, Marie Castets, Philippe Juin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Fatima Mechta-Grigoriou, Bruno Quesnel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Moelle osseuse

Dormance

Cellules cancéreuses

Métastases

Cancer du sein

Mots clés libres

TGFB

BMP

Cancer

Sein

Cellule Souche Cancéreuse

Moelle osseuse

Métastases

Dormance

TGFB

BMP

Cancer

Breast

Cancer Stem Cell

Bone Marrow

Metastases

Dormancy

Résumé

La moelle osseuse est un des lieux majeurs de métastases de cancer du sein. La détection de cellules dormantes disséminées dans cet organe est associée à un mauvais pronostic. En effet, le réveil des cellules cancéreuses engendre la rechute métastatique chez les patients en rémission. Les traitements actuels sont développés à partir des caractéristiques de la tumeur primaire, qui ne ciblent pas les cellules cancéreuses dormantes disséminées. Il est donc essentiel de mieux comprendre comment le micro-environnement de la moelle osseuse régule la dormance des cellules cancéreuses. C’est en effet un environnement complexe qui régule la quiescence des cellules souches hématopoïétiques. Nous avons interrogé le rôle de deux cytokines majeurs du micro-environnement médullaire, TGFβ2 et BMP4, dans la régulation de la dormance. Nous avons observé qu’ils ont un effet synergique d’induction de dormance. En effet, nous avons démontré que la co-exposition de TGFβ2 et BMP4 avait un effet pro-quiescence beaucoup plus important que l’exposition aux cytokines seules. De plus, des expériences fonctionnelles nous ont permis de démontrer l’hétérogénéité du compartiment G0, et du séquençage transcriptomique à l’échelle de la cellule unique nous a permis d’identifier une signature spécifique aux cellules cancéreuses en dormance profonde. Nos données révèlent également que les niveaux de BMP4 diminuent avec l’âge dans les moelles osseuses normales, ce qui pourrait contribuer au réveil des cellules dormantes. Ces cytokines pourraient donc être des biomarqueurs permettant de prédire le risque de rechutes des patients. Nos résultats ouvrent donc des opportunités pour prévenir et traiter les rechutes des patients en permettant une meilleure compréhension de la régulation de la dormance des cellules cancéreuses dans la moelle osseuse par la voie TGFβ et BMP.

The bone marrow is one of the primary breast cancer metastatic sites, and detecting dormant cancer cells in this organ is associated with a poor prognosis. Indeed, upon awakening, dormant disseminated cancer cells underlie metastatic relapse in breast cancer patients in remission. Current treatments are developed based on primary tumor characteristics and do not target dormant disseminated cancer cells. Therefore, understanding how the bone marrow microenvironment support cancer cell dormancy is essential. The bone marrow niche is a complex microenvironment with many signals regulating hematopoietic stem cell quiescence and also controlling cancer cell dormancy. Here, we investigated the role of two major factors of the bone marrow, BMP4, and TGFβ2, in regulating cancer cell dormancy. We observed that TGFβ2 and BMP4 synergistically induce dormancy in both normal and transformed human mammary stem cells. Several assays showed that co-exposure to TGFβ2 and BMP4 had a stronger anti-proliferative effect than each ligand alone, putting cancer cells in a deep dormant stage. Moreover, functional assays revealed the heterogeneity of the G0 compartment, and single-cell RNAseq analysis identified a unique deep dormant signature. Lastly, our data suggest that the local BMP4 levels decrease with tissue aging and can therefore contribute to dormant cell awakening. These cues could be potential biomarkers to monitor the risk of awakening in patients in remission. Ultimately, our results open opportunities to prevent cancer relapse in patients by better understanding cancer dormancy regulation by TGFβ and BMP signaling in the bone marrow.