Thèse soutenue

Analyse, calibration et évaluation de modèles stochastiques d'expression des gènes

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Auteur / Autrice : Elias Ventre
Direction : Thomas LepoutreOlivier Gandrillon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Mathématiques
Date : Soutenance le 28/09/2022
Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale InfoMaths (Lyon ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de co-direction nationale : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….) - Institut Camille Jordan (Rhône ; 2005-....) - Modélisation multi-échelle des dynamiques cellulaires : application à l\'hématopoïese
Jury : Président / Présidente : Ivan Gentil
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Lepoutre, Olivier Gandrillon, Ivan Gentil, Adeline Leclercq-Samson, Florent Malrieu, Thibault Espinasse, Romain Yvinec, Delphine Ropers
Rapporteur / Rapporteuse : Adeline Leclercq-Samson, Florent Malrieu

Résumé

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La différenciation est le processus par lequel une cellule acquiert un certain phénotype, par l'expression des gènes au cours du temps. Il est aujourd'hui accepté que cette dynamique résulte de l'action d'un réseau de régulation des gènes (GRN). Étudier l'action de ce GRN dans les cellules d'un organisme est une des tâches principales du domaine de la biologie des systèmes. Comme l'ont montré les données issues de nouvelles technologies de mesures, qui permettent depuis quelques années d'obtenir les niveaux d'expression des gènes au sein d'une seule cellule, ce travail est rendu difficile par l'existence d'une grande variabilité entre les cellules, même lorsqu' elles ont le même génotype. Cette thèse a pour objet le développement de diverses méthodes pour mieux comprendre la dynamique et la structure d'un GRN à partir de données de séquençage en cellule unique (scRNA-seq). Nous étudions pour cela un processus stochastique modélisant la dynamique d'un GRN au sein d'une cellule par un système de processus de Markov déterministes par morceaux (PDMPs) couplés, ainsi que certaines simplifications de ce modèle. Nous montrons dans une première partie comment une analyse de type grandes déviations permet de réduire ce modèle moléculaire en un chaîne de Markov discrète sur un nombre limité de types cellulaires, connectant ainsi la structure du GRN à la dynamique de ces états fonctionnels. Nous utilisons ensuite cette analyse pour développer une méthode de rétro-ingénierie du modèle à partir de séries temporelles de données scRNA-seq. Nous montrons l'efficacité de cette méthode à partir de données simulées, ainsi que l'interprétabilité biologique des résultats qu'elle permet d’obtenir à partir de données expérimentales. Enfin, nous développons une méthode d'évaluation du modèle (une fois calibré) par rapport aux données en étudiant le problème de Schrödinger quand le processus de référence est un système de PDMPs.