Analyse, calibration et évaluation de modèles stochastiques d'expression des gènes

Analysis, calibration and evaluation of stochastic models of gene expression

• Auteur / Autrice : Elias Ventre
• Direction : Thomas Lepoutre, Olivier Gandrillon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 28/09/2022
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale en Informatique et Mathématiques de Lyon (2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de co-direction nationale : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….) - Institut Camille Jordan (Rhône ; 2005-....) - Modélisation multi-échelle des dynamiques cellulaires : application à l\'hématopoïese
• Jury : Président / Présidente : Ivan Gentil
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Lepoutre, Olivier Gandrillon, Ivan Gentil, Adeline Leclercq-Samson, Florent Malrieu, Thibault Espinasse, Romain Yvinec, Delphine Ropers
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Adeline Leclercq-Samson, Florent Malrieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation génétique

Markov, Processus de

Mots clés libres

Processus de Markov déterministes par morceaux

Grandes déviations

Réseau de régulation génique

Expression stochastique des gènes

Problème de Schrödinger

Piecewise deterministic Markov processes

Large deviations

Gene regulatory network

Stochastic expression of genes

Schrödinger problem

Résumé

La différenciation est le processus par lequel une cellule acquiert un certain phénotype, par l'expression des gènes au cours du temps. Il est aujourd'hui accepté que cette dynamique résulte de l'action d'un réseau de régulation des gènes (GRN). Étudier l'action de ce GRN dans les cellules d'un organisme est une des tâches principales du domaine de la biologie des systèmes. Comme l'ont montré les données issues de nouvelles technologies de mesures, qui permettent depuis quelques années d'obtenir les niveaux d'expression des gènes au sein d'une seule cellule, ce travail est rendu difficile par l'existence d'une grande variabilité entre les cellules, même lorsqu' elles ont le même génotype. Cette thèse a pour objet le développement de diverses méthodes pour mieux comprendre la dynamique et la structure d'un GRN à partir de données de séquençage en cellule unique (scRNA-seq). Nous étudions pour cela un processus stochastique modélisant la dynamique d'un GRN au sein d'une cellule par un système de processus de Markov déterministes par morceaux (PDMPs) couplés, ainsi que certaines simplifications de ce modèle. Nous montrons dans une première partie comment une analyse de type grandes déviations permet de réduire ce modèle moléculaire en un chaîne de Markov discrète sur un nombre limité de types cellulaires, connectant ainsi la structure du GRN à la dynamique de ces états fonctionnels. Nous utilisons ensuite cette analyse pour développer une méthode de rétro-ingénierie du modèle à partir de séries temporelles de données scRNA-seq. Nous montrons l'efficacité de cette méthode à partir de données simulées, ainsi que l'interprétabilité biologique des résultats qu'elle permet d’obtenir à partir de données expérimentales. Enfin, nous développons une méthode d'évaluation du modèle (une fois calibré) par rapport aux données en étudiant le problème de Schrödinger quand le processus de référence est un système de PDMPs.

Differentiation is the process by which a cell acquires a specific phenotype, through the expression of genes over time. It is now widely accepted that these dynamics results from the action of a gene regulatory network (GRN). New measurement technologies now make it possible to obtain gene expression levels within a single cell. These data have shown the existence of a large variability between cells with the same genotype, showing that population-based data are not sufficient for understanding the mechanisms of cell differentiation. The aim of this PhD project is to develop complementary methods to better understand the dynamics and structure of a GRN from single cell sequencing data. We study a stochastic process modeling the dynamics of a GRN within a cell by a system of coupled piecewise deterministic Markov processes (PDMPs), as well as some simplifications of this model. We first show how a large deviation analysis allows to reduce this molecular model to a discrete Markov chain on a limited number of cell types, thus connecting the GRN structure to the dynamics on these functional types. We then use this analysis to develop a reverse-engineering method of the model from time-course series of expression datasets. We show its efficiency on simulated and experimental data, as well as its biological interpretability. Finally, we develop a method for evaluating the model (once calibrated) against the data by studying the Schrödinger problem when the reference process is a system of PDMPs.