Dédoublement cinétique organocatalysé par stratégie indirecte

Organocatalytic kinetic resolution by indirect strategy

• Auteur / Autrice : Xueyang Liu
• Direction : Cyril Bressy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chimiques
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences chimiques (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences moléculaires de Marseille (ISM2)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Piguel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adrien Quintard, Valérie Monnier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Leclerc, Stellios Arseniyadis
• DOI : 10.70675/14422eefz489az4423za6bdz66f51dc0eb68

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Chiralité

Cinétique chimique

Catalyse asymétrique

Organocatalyse

Alcools

Mots clés libres

Énantiosélective

Organocatalyse

Alcool

Amplification

Isothiourées

Enantioselective

Organocatalysis

Alcohol

Amplification

Isothioureas

Résumé

Les alcools tertiaires et les centres quaternaires chiraux sont des motifs importants. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces motifs en s’appuyant sur un dédoublement cinétique indirect organocatalysé par une isothiourée chirale. La stratégie s’est décomposée en deux étapes stéréosélectives : 1) la construction diastéréocontrôlée de substrats racémiques diols secondaires-tertiaires et d’alcools secondaires présentant un stéréocentre quaternaire adjacent, puis 2) le dédoublement cinétique de l’alcool secondaire contrôlant ainsi indirectement le centre adjacent qui est soit un alcool tertiaire soit un centre quaternaire de manière. Cette stratégie indirecte, en rupture avec les études précédentes, a montré son efficacité de par sa généralité, sa simplicité de mise en œuvre, n’ayant à distinguer que deux groupes fonctionnels. D'autre part, en appliquant un effet d’amplification d’énantiosélectivité sur le dédoublement cinétique de diols, nous avons travaillé à l’obtention de stéréotriades optiquement actives. Avec cette approche, plusieurs briques moléculaires ont pu être obtenues avec une excellente énantiopureté contrôlant la stéréochimie de centres fluorés tétrasubstitués, mais également des stéréotriades et une stéréopentade. Enfin, il a pu être montré que des motifs flavonoïdes optiquement actifs pouvait être obtenus en combinant le double dédoublement cinétique avec une substitution aromatique ouvrant des perspectives synthétiques vers de nouvelles familles de molécules biologiquement actives

Chiral tertiary alcohols and quaternary stereocenters are important moieties widespread in natural products and pharmaceuticals, their enantioselective construction is therefore pivotal. During this thesis, we focused our interest on these motifs using an isothiourea-catalyzed indirect kinetic resolution. The strategy was decomposed in stereoselective two-steps sequence: 1) diastereocontrolled preparation of racemic substrates, secondary-tertiary diols and secondary alcohols bearing quaternary stereocenter, then 2) a kinetic resolution of the secondary alcohol indirectly controlling the adjacent center which is either a tertiary alcohol or either quaternary center. This indirect strategy, different from the previous studies, demonstrated its efficiency, its generality and its simplicity, by the discrimination of only two functional groups.On the other hand, by applying amplification of enantioselectivity on kinetic resolution of diols, we worked on enantioselective preparation of stereotriads. With this approach, several building blocks were obtained in a high level of enantioselectivity controlling the stereochemistry of fluorinated tetrasubstituted centers, of stereotriads and of a stereopentad. Finally, a straightforward access to flavonoïds was established combining the double kinetic resolution with an intramolecular nucleophilic aromatic substitution opening interesting synthetic perspectives towards a family of bioactive molecules