Α-gustducine intestinale : implication dans l'obésité et le diabète de type 2

Intestinal α-gustducin : implication in obesity and type 2 diabetes

• Auteur / Autrice : Léa Le Gléau
• Direction : Agnès Ribeiro-Pillet, Patricia Serradas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 30/03/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Fève
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hervé Blottière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Françoise Burnol, Loïc Briand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabète non-insulinodépendant

Obésité

Troubles du goût

Transduction du signal cellulaire

Protéines G

Cellules entéroendocrines

Mots clés libres

Intestin

Α-gustducine

GNAT3

Transduction du goût sucré

Obésité

Diabète de type 2

Intestine

Α-gustducin

GNAT3

Sweet taste transduction

Obesity

Type 2 diabetes

Résumé

Les glucides et les édulcorants sont détectés par des récepteurs du goût sucré à la membrane apicale des cellules entéroendocrines (CEE). Ces récepteurs hétérodimères T1R2-T1R3 sont couplés à la protéine G gustducine dont la sous-unité α est codée par le gène GNAT3. L’activation de ces récepteurs entraine une cascade de signalisation conduisant à la sécrétion de GLP-1 par les CEE. Les maladies métaboliques sont associées à des altérations de l’homéostasie glucidique et énergétique. Elles entrainent une diminution de la concentration plasmatique en GLP-1, dont la sécrétion est restaurée après rémission. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle de la voie de transduction du goût sucré, et de l’α-gustducine, dans les maladies métaboliques et leur rémission. Les résultats obtenus dans l’intestin montrent que cette voie de signalisation est exprimée spécifiquement dans les CEE. De plus, l’obésité conduit à une altération de cette voie dans les CEE et notamment à une sous-expression de GNAT3 participant au défaut de sécrétion du GLP-1. Dans l’amélioration métabolique après remodelage intestinal, la restauration de la sécrétion de GLP-1 est en partie due à une sur-expression de GNAT3 dans l’anse alimentaire. En revanche, le microbiote intestinal dysbiotique n’a pas d’impact significatif sur l’expression de GNAT3 dans l’obésité. Pour conclure, cette étude montre le rôle de la voie de transduction du goût sucré dans le défaut de sécrétion de GLP-1 dans les maladies métaboliques. L’identification de molécules pouvant stimuler la voie intestinale de transduction du goût sucré permettrait de stimuler la sécrétion endogène de GLP-1 chez les patients obèses avec ou sans diabète.

Carbohydrates and sweeteners are detected by sweet taste receptors at the apical membrane of enteroendocrine cells (EEC). These receptors form T1R2-T1R3 heterodimers coupled to the G protein gustducin, of which the α subunit is encoded by GNAT3. Activation of sweet taste receptors induces a signaling cascade leading to the secretion of GLP-1 incretin by EEC. Metabolic diseases are associated with alterations in carbohydrate and energy homeostasis. They cause decreased plasma concentration of enterohormones such as GLP-1, the secretion of which is restored after remission of metabolic disorders. The aim of my thesis was to study the role of sweet taste transduction pathway, and especially α-gustducin, in metabolic diseases and their remission. Our results in gut show that the sweet taste transduction pathway is expressed in the gut specifically in EEC. Moreover, obesity leads to an alteration of this pathway in EEC and in particular to a down-regulation of GNAT3 participating in the defect in GLP-1 secretion. In the context of metabolic improvement after intestinal remodeling, the restoration of GLP-1 secretion is in part due to an up-regulation of GNAT3 in the proximal segments after surgery. However, the dysbiotic gut microbiota does not have a significant impact on the expression of GNAT3 during the onset of metabolic diseases. To conclude, this study highlights the role of the sweet taste transduction pathway in the defect of GLP-1 secretion in metabolic diseases. The identification of molecules able to induce the intestinal sweet taste transduction pathway would stimulate the endogenous secretion of GLP-1 in obese patients with or without diabetes.