L’acide de Meldrum comme plateforme utile pour la synthèse organocatalysée de fragments hétérocycliques chiraux

Meldrum’s acid as a useful platform for the organocatalyzed synthesis of chiral heterocyclic fragments

• Auteur / Autrice : Arthur Lebrêne
• Direction : Jean-François Brière, Vincent Levacher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 03/12/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Erwan Le Gall
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Brière, Vincent Levacher, Laurent Micouin, Mihaela Gulea, Sylvain Oudeyer, Sylvain Guizzetti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Micouin, Mihaela Gulea

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Composés hétérocycliques

Organocatalyse

Réactions multicomposants

Mots clés libres

Fragments

Études mécanistiques

Acide de Meldrum

Multicomponent reaction

Organocatalysis

Fragments

Mechanistical studies

Heterocyclic compounds

Meldrum’s acid

Asymetric synthesis

Résumé

Dans un objectif d’enrichissement des chimiothèques de fragments 3D, en partenariat avec NovAliX, la synthèse de petits hétérocycles chiraux originaux, potentiellement utiles à la conception de médicaments par la méthode FBDD, a été développée. En capitalisant sur la réactivité des alkylidènes de l’acide de Meldrum, une réaction multicomposés de Knoevenagel–aza-Michael–Cyclocondensation organocatalysée a fourni des produits diazabicycliques saturés. Ceux-ci ont été transformés par piégeage régiosélectif d’un énolate ou par transformation d’ester ou de nitro, fournissant des molécules compatibles avec les chimiothèques codées par l’ADN DEL. Un mécanisme réactionnel a été étudié par ESI–IMS–MS en collaboration avec le groupe de spectrométrie de masse du laboratoire. Enfin, une séquence domino de sulfa-Michael–aldol–cyclocondensation basée sur une réactivité inédite des alkylidènes vinylogues de l’acide de Meldrum a fourni des produits tricycliques avec trois centres stéréogènes contigus.

In order to provide new 3D-fragments for chemical library, in collaboration with NovAliX, this thesis work aimed at developing the synthesis of original and small chiral heterocycles, potentially of interest to Fragment-Based Drug Discovery (FBDD). Taking advantage of the high reactivity of alkylidene Meldrum’s acid, an organocatalyzed Knoevenagel–aza-Michael–Cyclocondensation multicomponent reaction afforded saturated diazabicyclic products. Such compounds were transformed by trapping regioselectively an enolate or by orthogonal transformation of ester or nitro moieties, furnishing compounds compatible with DNA-encoded library DELs. A mechanism was studied by ESI–IMS–MS thanks to a collaboration with the mass spectrometry group. Eventually, an unprecedented reactivity of vinylogous alkylidene Meldrum’s acids was exploited to set a domino sulfa-Michael–aldolisation–cyclocondensation reaction. Fused tricyclic structures encompassing three contiguous stereogenic centres were synthetized.