Impact d'une supplémentation en actifs d'origine marine sur la neuroinflammation associée au déclin cognitif lié à l'âge

Impact of marine active ingredients supplementation on neuroinflammation associated with age-related cognitive decline

• Auteur / Autrice : Mathilde Chataigner
• Direction : Corinne Joffre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance le 30/03/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie intégrée / NutriNeuro - Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Rozenn Ravallec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Corinne Joffre, Rozenn Ravallec, Niyazi Acar, Frédéric Calon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Niyazi Acar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Cerveau -- Vieillissement

Neuro-inflammation

Troubles de la cognition

Docosahexaénoïque, Acide

Mots clés libres

Dha

Déclin cognitif

Vieillissement

Neuroinflammation

Peptides bioactifs

Prévention

Dha

Cognitive decline

Aging

Neuroinflammation

Bioactive peptides

Prevention

Résumé

Le vieillissement cérébral se caractérise par un déclin des fonctions cognitives, impliquant des troubles de la mémoire, pouvant considérablement impacter la qualité de vie des personnes âgées. Les déficits cognitifs liés à l'âge sont associés à des modifications morphologiques, structurelles et fonctionnelles de l’hippocampe, une des principales structures cérébrales impliquées dans l’apprentissage et la mémoire, à une neuroinflammation accrue et chronique, et sont accentués par des altérations de la réponse au stress. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle bénéfique de la nutrition sur les fonctions mnésiques, notamment les acides gras polyinsaturés n-3 à longue chaîne (AGPI n-3) et les peptides de bas poids moléculaire issus de protéines de source marine grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, anxiolytiques et neuroprotectrices. Ces nutriments représentent ainsi de bons candidats dans la prévention du déclin cognitif lié à l’âge.Cette thèse avait pour objectif de mettre en évidence les effets bénéfiques d’un hydrolysat marin contenant des AGPI n-3 et des peptides de petits poids moléculaire sur les fonctions cognitives au cours du vieillissement chez la souris, et de comprendre les mécanismes neurobiologiques impliqués. Elle a été réalisée dans le cadre d’un projet collaboratif « BrainBooster », impliquant différents partenaires industriels et académiques, dont l’objectif était de mettre au point un hydrolysat marin, contenant ces nutriments d’intérêt, et d’évaluer son effet bénéfique sur le déclin cognitif lié à l’âge d’abord dans un modèle d’étude, la souris, puis chez l’Homme et l’animal de compagnie. Cet hydrolysat et ses applications ont fait l’objet d’un brevet en cours de validation.Nos principaux résultats montrent qu'une supplémentation chez des souris âgées avec l’hydrolysat marin, contenant des AGPI n-3 et les peptides de petits poids moléculaires, prévient les déficits de mémoire spatiale à court terme liés à l'âge et module les stratégies de navigation adoptées pendant l'apprentissage spatial. L’hydrolysat marin restaure également la réponse au stress. Ces effets sont associés à l’inhibition de la microgliose, terme définissant l’activation des cellules microgliales responsables de l’immunité cérébrale, induite par le vieillissement. De plus, l’hydrolysat marin limite la neuroinflammation dans l’hippocampe de souris adultes dans un modèle d’inflammation aiguë et in vitro sur des cellules microgliales en lignée. Il favorise également la production in vitro de facteurs neurotrophiques impliqués dans la neurogenèse et dans la régulation de l’inflammation. Ces effets sur l’inflammation pourraient être dus à l’effet de l’hydrolysat marin sur la synthèse des oxylipines, dérivés lipidiques bioactifs, synthétisés à partir des AGPI, qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires et pro-résolutives. En effet, cette synthèse est en faveur des oxylipines anti-inflammatoires.L’ensemble des résultats démontrent l’efficacité de l’hydrolysat marin sur la prévention du déclin cognitif lié à l’âge chez la souris via l’action des AGPI n-3 et des peptides sur la neuroinflammation, la réponse au stress et la neuroprotection. Ils ont servi de base pour mettre en place dès 2021 une étude clinique évaluant les effets de l’hydrolysat marin sur les performances cognitives des séniors.Mots clés : hydrolysat marin, peptides bioactifs, acides gras polyinsaturés n-3, oxylipines, vieillissement, mémoire, déclin cognitif lié à l’âge, hippocampe, neuroinflammation, cellules microgliales, stress, neuroprotection.

Brain aging is characterized by a decline in cognitive functions, involving memory impairment, that can significantly alter the quality of life of the elderly. Age-related cognitive deficits are associated with morphological, structural and functional changes in the hippocampus, one of the main brain structures involved in learning and memory, with increased and chronic neuroinflammation, and are accentuated by alterations of the stress response. Several studies have demonstrated the beneficial role of nutrition on memory functions, in particular long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) and low molecular weight peptides derived from marine-source proteins through their immunomodulatory, anxiolytic and neuroprotective properties. Therefore, these nutrients are good candidates for the prevention of age-related cognitive decline.The objective of this thesis was to demonstrate the beneficial effects of a marine hydrolysate containing n-3 PUFAs and low molecular weight peptides on cognitive functions during aging in mice, and to understand the neurobiological mechanisms involved. It is a part of a collaborative project "BrainBooster", involving industrial and academic partners. This BrainBooster project aimed at developing a marine hydrolysate, containing these nutrients of interest, and to assess its beneficial effect on age-related cognitive decline first in mice, then in humans and pets. This hydrolysate and its applications are currently being patented.Our main results show that the marine hydrolysate supplementation prevents age-related short-term spatial memory deficits and modulates strategies of navigation adopted during spatial learning. The marine hydrolysate also restores the stress response. These effects are associated with the inhibition of microgliosis, a term defining the activation of microglial cells responsible for brain immunity, induced by aging. In addition, the marine hydrolysate limits neuroinflammation in the hippocampus of adult mice in an acute inflammatory model and in vitro on microglial cells. It also promotes the in vitro production of neurotrophic factors involved in neurogenesis and the regulation of inflammation. These effects on inflammation could be due to the effect of the marine hydrolysate on the synthesis of oxylipins, the bioactive lipid derivatives synthesized from PUFAs, which have anti-inflammatory and pro-resolutive properties. Indeed, this synthesis is in favour of anti-inflammatory oxylipines.These results demonstrate the marine hydrolysate efficacy in the prevention age-related cognitive decline in mice via the action of n-3 PUFAs and peptides on neuroinflammation, stress response and neuroprotection. They constituted strong arguments to initiate in 2021 a clinical study evaluating the effects of the marine hydrolysate on the cognitive performances of seniors.Key words: marine hydrolysate, bioactive peptides, n-3 polyunsaturated fatty acids, oxylipins, aging, memory, age-related cognitive decline, hippocampus, neuroinflammation, microglial cells, stress, neuroprotection.