Synthèse d'hétérocycles azotés d'intérêt potentiel en chimie médicinale

Synthesis of nitrogen-containing heterocycles of potential interest in medicinal chemistry

• Auteur / Autrice : Aziz Benamara
• Direction : Janine Cossy, Christophe Meyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 25/09/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie moléculaire, macromoléculaire, matériaux (Paris ; 2005-....) - Chimie Moléculaire- Macromoléculaire et Matériaux / C3M
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Bastien Nay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Janine Cossy, Christophe Meyer, Bastien Nay, Erica Benedetti, Nicolas Rabasso, Kevin Cariou, Dominique Lesuisse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Erica Benedetti, Nicolas Rabasso

Mots clés

Mots clés libres

Hétérocycles

Petites molécules

Synthèse stéréosélective

Chimie Médicinale

Heterocycles

Small molecules

Stereoselective Synthesis

Medicinal Chemistry

Résumé

Les hétérocycles azotés sont rencontrés dans un grand nombre de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Le développement de voies de synthèse de nouvelles familles de composés hétérocycliques représente actuellement un défi important en chimie médicinale et en biologie chimique. L’augmentation de la complexité structurale de « petites molécules », par incorporation de carbones hybridés sp3 et asymétriques permet d’induire une meilleure exploration de « l’espace chimique », en termes de structure tridimensionnelle, ainsi qu’une augmentation de leur spécificité et de leur biodisponibilité. Les travaux réalisés au cours de la thèse portent sur la synthèse de nouvelles structures hétérocycliques azotées,d’intérêt potentiel en chimie médicinale, possédant divers substituants sur les cycles afin de permettre leur fonctionnalisation et la modulation de leurs propriétés physicochimiques et pharmacologiques. De nombreux défis synthétiques devaient être relevés pour accéder à ces nouvelles structures hétérocycliques et, en particulier, le contrôle de la configuration des centres stéréogènes. Trois stratégies de synthèse ont été développées et étudiées pour accéder à ces hétérocycles. Une des stratégies, faisant intervenir l’insertion d’un carbène dans une liaison C-H, a conduit à des résultats intéressants et a permis d’accéder à une famille de composés hétérocycliques désirés.

Nitrogen heterocycles are encountered in a large number of natural and/or biologically active products. The development of synthetic routes toward new heterocyclic scaffolds currently represents a major challenge in medicinal chemistry and chemical biology. The increase of the structural complexity of “small molecules”by incorporation of sp3 hybridized asymmetric carbons, allows for a better exploration of the “chemicalspace”, in terms of three-dimensional structure, as well as an increase of their specificity and theirbioavailability. The research work carried out during the PhD thesis deals with the synthesis of new nitrogen heterocyclic scaffolds of potential interest in medicinal chemistry, bearing different substituents on the cycles allowing for their functionalization and the modulation of their physicochemical and pharmacologicalproperties. Many synthetic challenges were to be faced to access those new heterocyclic scaffolds, inparticular the control of the configuration of the stereogenic centers. Three main synthetic routes have been developed and investigated to access these heterocycles structures. One of these strategies, relyingon the insertion of a carbene into a C-H bond, led to interesting results and allowed for the successful synthesis of one family of target molecules.