Identification et caractérisation d’un nouveau gène dont les mutations sont responsables d’Arthrogrypose Multiple Congénitale

Identification of a New Gene in Which Variants Are Responsible for Arthrogryposis Multiplex Congenita

• Auteur / Autrice : Dana Jaber
• Direction : Judith Melki
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 10/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Association française contre les myopathies
• Jury : Président / Présidente : Annie Laquerrière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Bonnefont, Odile Boespflug-Tanguy, Jérôme Bouligand, Cyril Gitiaux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Paul Bonnefont, Odile Boespflug-Tanguy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Séquençage de l'exome entier

Arthrogrypose multiple congénitale

Mutation (biologie)

Canaux sodiques

Maladies rares

Mots clés libres

Arthrogrypose multiple congénitale (AMC)

Séquençage d’exome entier (WES)

Variants pathogéniques

Scn1a

Canaux sodiques voltage-Dépendants

Système nerveux central

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC)

Whole exome sequencing (WES)

Pathogenic variants

Scn1a

Voltage dependent sodium channels

Central nervous system

Résumé

L’arthrogrypose multiple congénitale (AMC) est une maladie rare caractérisée par des rétractions d’au moins deux articulations distinctes présentes à la naissance. L’AMC est génétiquement hétérogène et des variants dans de très nombreux gènes ont été identifiés. Notre projet a eu pour but d’identifier de nouvelles causes génétiques de l’AMC en utilisant le séquençage de l’exome entier (WES).Dans le gène SCN1A, nous avons identifié des variants pathogéniques dominants survenus de novo chez trois patients non apparentés. SCN1A code Nav1.1, un composant des canaux sodiques voltage-dépendants exprimés au niveau de l’AIS (Axon Initial Segment) et des nœuds de Ranvier et contribue à l’initiation et la propagation des potentiels d’action. Nous avons montré que SCN1A est exprimé dans le cerveau et la moelle épinière mais pas dans le muscle à des stades du développement similaires à l’âge de l’apparition de l’AMC et que l’AMC est due à un défaut de SCN1A dans le cortex moteur.Nous montrons pour la première fois que des variants de SCN1A sont responsables d’un déficit moteur sévère provoquant l’AMC, suggérant un rôle critique de SCN1A dans le développement moteur. Ces résultats élargissent le spectre phénotypique de SCN1A allant d’une encéphalopathie épileptique sévère isolée ou associée à un défaut moteur causant l’arthrogrypose (Jaber et al. sous presse). Nos données élargissent ainsi le groupe des AMC liées à une atteinte du système nerveux central et précisément celles causées par des anomalies des canaux ioniques tels que NALCN ou CACNA1E.

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a rare disease characterized by the presence of multiple joint contractures at birth. AMC includes a large spectrum of diseases which result from variants in genes encoding components required for neuromuscular junctions, skeletal muscle, motor neurons, peripheral nerves or connective tissues. AMC may also result from central nervous involvement. Despite important progress in this field, many AMC patients remain genetically undiagnosed. Our project aimed at identifying novel genes in which variants can cause AMC. We identified pathogenic de novo dominant variants in SCN1A gene in three unrelated patients. SCN1A encodes Nav1.1 voltage-dependent sodium channel, a critical component of axon initial segment and nodes of Ranvier. We showed that SCN1A is expressed in both brain and spinal cord but not in skeletal muscle at a developmental stage similar to that of AMC observation and showed that AMC is caused by brain involvement.We showed that SCN1A variants are responsible for early onset motor defect leading to AMC indicating a critical role of SCN1A in prenatal motor development and broadening the phenotypic spectrum of variants in SCN1A (Jaber et al. in press). Altogether, our data enlarge the group of AMC linked to central nervous system involvement and caused by variants of genes encoding channels such as NALCN or CACNA1E.