Analyse mathématique de la dynamique de réseaux de régulation biologique

Mathematical analysis of the dynamics of biological regulatory networks

• Auteur / Autrice : Ousmane Diop
• Direction : Vincent Fromion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique
• Date : Soutenance le 08/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement (Jouy-en-Josas, Yvelines)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Madalena Chaves
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Etienne Farcot, Claudine Chaouiya, Franck Delaunay, Dorothée Normand-Cyrot, Thomas Schiex
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Farcot, Claudine Chaouiya

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes dynamiques

Attracteurs (mathématiques)

Rythmes biologiques

Biologie systémique

Mots clés libres

Système dynamique

Biologie des systèmes

Réseau Booléen asynchrone

Attracteur complexe

Cycle cellulaire

Horloge circadienne

Dynamical system

Systems biology

Asynchonous Boolean Network

Complex attractor

Cell cycle

Circadian Clock

Résumé

Dans cette thèse, nous nous intéressons à l'analyse qualitative de la dynamique de deux cycles biologiques centraux dans les cellules eucaryotes, le cycle de division cellulaire et l'horloge circadienne. Nous utilisons pour cela des réseaux Booléens asynchrones, bien adaptés à une analyse qualitative. Dans ces réseaux, les cycles sont capturés par des attracteurs complexes, pouvant contenir des centaines d'états. Nous proposons une nouvelle méthode d'analyse de ces attracteurs complexes, basée sur la construction d'un graphe résumé. Cette méthode permet de comparer les trajectoires contenues l'attracteur avec les propriétés qualitatives du cycle biologique. Nous illustrons notre méthode sur un modèle du cycle cellulaire de la littérature et sur un modèle de l'horloge circadienne, que nous avons construit à partir d'un modèle continu existant. Dans ces deux modèles, notre méthode s'est montrée efficace pour visualiser la structure de l'attracteur complexe et le comparer avec un cycle biologique. En combinant le graphe résumé avec une chaîne de Markov, nous estimons les proportions de temps passé dans les phases décrites par les oscillations. En le combinant avec une méthode d'inférence Booléenne, nous montrons également comment ajuster localement la dynamique asymptotique du modèle, afin de forcer certaines propriétés dynamiques. Ces deux applications montrent l'intérêt de notre méthode pour la modélisation et l'analyse de réseaux de régulation cellulaire.

In this thesis, we are interested in the qualitative analysis of the dynamics of two biological cycles that are central in eukaryotic cells, the cell division cycle and the circadian clock. For that purpose, we use asynchronous Boolean networks that provide an adapted qualitative framework. In these networks, cycles are captured by complex attractors containing hundreds of states. A new method for the analysis of such complex attractors is proposed. It is based on the construction of a summary graph of the attractor, enabling the comparison between the attractor's trajectories and qualitative properties of the biological cycle. The method is illustrated on a cell cycle model from the literature and of a circadian clock model we built from an existing continuous model. In both models our method proves to be efficient to visualize the attractor's structure and to compare it with the biological cycle. By combining the summary graph with a Markov chain, proportions of time spent in each phase are estimated. By combining it with a Boolean inference technique, we show how to locally adjust the asymptotic dynamics of the model in order to force specific dynamical properties. These two applications show the interest of our method in the modeling and analysis of cellular regulatory networks.