Régulation de la cathepsine V par l’héparane-sulfate dans les mucopolysaccharidoses

Regulation of cathepsin V by heparan sulfate in mucopolysaccharidosis

• Auteur / Autrice : Thibault Chazeirat
• Direction : Fabien Lecaille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Vourc'h
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Bordenave-Juchereau, François Labarthe
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvia Colliec-Jouault, Laurent Duca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon

Homéostasie

Collagène

Cystéine

Élastine

Physiologie

Cathepsines

Mucopolysaccharidoses

Héparane sulfate

Mots clés libres

Cathepsines à cystéine

Glycosaminoglycanes

Mucopolysaccharidoses

Cathepsine V

Cysteine cathepsins

Glycosaminoglycans

Mucopolysaccharidosis

Lung

Résumé

Les mucopolysaccharidoses (MPS) de types I, II et III représentent un groupe de maladies génétiques rares dites de surcharges lysosomales, caractérisées par une accumulation importante d'héparane sulfate (HS). Les patients atteints de MPS présentent un dysfonctionnement multiviscéral progressif et une durée de vie limitée principalement due à de fortes atteintes cardiorespiratoires. Les mécanismes moléculaires contribuant à l'altération de la fonction respiratoire sont peu connus. Des dépôts anormaux de collagène et d'élastine au niveau du parenchyme pulmonaire chez les patients MPS peuvent être liés à cette altération de la fonction respiratoire. Les cathepsines à cystéine sont des protéases lysosomales (11 chez l'homme) impliquées dans la dégradation et le renouvellement des protéines, dont la majorité sont exprimées de manière ubiquitaire dans les tissus humains. Leur activité protéolytique incontrôlée est associée à des pathologies inflammatoires pulmonaires (emphysème, fibrose, asthme) et à certaines maladies osseuses (ostéoporose, polyarthrite rhumatoïde). Parmi les cathepsines, la cathepsine V est méconnue au niveau pulmonaire. L'activité protéolytique de certaines cathepsines apparentées à la cathepsine V étant étroitement contrôlée par des glycosaminoglycanes (GAGs), notre hypothèse est que l’accumulation excessive des GAGs, en particulier HS, peut empêcher les activités physiologiques des cathepsines, nécessaires à l’homéostasie pulmonaire, et plus particulièrement l’activité élastinolytique de la cathepsine V dans les poumons des patients atteints de MPS.

Mucopolysaccharidoses (MPS) types I, II and III represent a group of rare genetic diseases known as lysosomal storage disorders, characterized by a significant accumulation of heparan sulfate (HS). Patients with MPS have progressive multiviscular dysfunction and a limited lifespan, mainly due to severe cardiorespiratory impairment. The molecular mechanisms contributing to the impairment of respiratory function are poorly understood. Abnormal deposits of collagen and elastin in the pulmonary parenchyma in MPS patients may be related to this impaired lung function. Cysteine cathepsins are lysosomal proteases (11 in humans) involved in protein degradation and turnover, the majority of which are ubiquitously expressed in human tissues. Their uncontrolled proteolytic activity is associated with pulmonary inflammatory pathologies (emphysema, fibrosis, asthma) and certain bone diseases (osteoporosis, rheumatoid arthritis). Among cathepsins, cathepsin V is poorly known in human lung. Since the proteolytic activity of some cathepsin V-related cathepsins is tightly controlled by glycosaminoglycans (GAGs), our hypothesis is that excessive accumulation of GAGs, particularly HS, may inhibit the physiological activities of cathepsins, necessary for pulmonary homeostasis, and more specifically the elastinolytic activity of cathepsin V in the lungs of patients with MPS.