Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de MT5-MMP : nouvelle cible d'intéret thérapeutique potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Design, synthesis and biological evaluation of MT5-MMP inhibitors : a new biological target with potential interest for Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Pauline Zipfel
• Direction : Patrick Dallemagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 29/10/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Rochais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Dallemagne, Sandrine Ongeri, Christiane Garbay, Santiago Rivera, Luc Van Hijfte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Ongeri, Christiane Garbay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Métalloprotéinases matricielles

Thérapeutique

Maladie d'Alzheimer

Mots clés libres

Chimie médicinale

Alzheimer’s disease

Metalloprotease

Medicinal chemistry

Inhibitor

MMP

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative incurable à l’heure actuelle et la forme la plus commune des démences pour laquelle seuls 4 traitements symptomatiques sont disponibles. Au vu de l’impact socio-économique considérable de la MA, il est urgent de trouver de nouveaux traitements qui visent les causes moléculaires de la neurodégénérescence, mais ces dernières restent mal comprises en 2020. Dans ce contexte, certaines métalloprotéases matricielles (MMPs), en particulier MT5-MMP, ont montré récemment leur intérêt dans la littérature comme nouvelles cibles biologiques potentielles dans la MA. Cependant, le développement d’inhibiteurs sélectifs de MMPs reste un enjeu de taille étant donné la grande homologie structurale existant entre les membres de la famille des MMPs. Différentes stratégies de découverte de composés d’intérêts auront ainsi été explorées au cours de cette thèse dans l’objectif d’identifier un premier inhibiteur sélectif de MT5-MMP. Ce manuscrit décrit les travaux expérimentaux de chimie médicinale réalisés à cet effet, ainsi que les études de modélisation moléculaire et les évaluations biologiques effectuées. Plusieurs composés auront été identifiés par leur activité in vitro prometteuse vis-à-vis de MT5-MMP, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la recherche contre la MA.

Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia, is a neurodegenerative and incurable brain disorder, for which only 4 symptomatic treatments are available at this time. Because of the heavy economic and societal impacts, there is an urgent need to find new treatments that target the molecular causes of the neurodegenerative process, but these remain elusive in 2020. In this context, some matrix metalloproteinases (MMPs), in particular MT5-MMP, have been recently highlighted in the literature as potential new relevant biological targets in AD. However, the design of selective inhibitors of MMPs remains quite challenging, considering the high structural homology MMPs share. We therefore explored different drug design strategies during this thesis to find first-in-class small molecule inhibitors of MT5-MMP. This manuscript describes the experimental results of medicinal chemistry work, as well as molecular modeling studies and biological assesments. Different promising compounds were identified with good in vitro activity on MT5-MMP, opening new perspectives in the field of AD.