Processus intrinsèques radio-induits dans des complexes non-covalents d'intérêt biologique et pharmaceutique

Intrinsic radiation-induced processes in non-covalent complexes of biological and pharmaceutical interest

• Auteur / Autrice : Marwa Abdelmouleh
• Direction : Jean-Yves Chesnel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 25/11/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur les ions, les matériaux et la photonique (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Yvette Ngono-Ravache
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Chesnel, Emmanuelle Sachon, Francis Canon, Mehran Mostafavi, Benoît Soep, Jean-Christophe Poully
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Sachon, Francis Canon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Vancomycine

Reconnaissance moléculaire

Photons

Gaz

Spectrométrie de masse

Mots clés libres

Photons VUV et X

Activation des systèmes moléculaires

Complexes non-covalent

Mass spectrometry

Gas phase

VUV and X-Rays photons

Activation of molecular systems

Molecular recognition

Non-covalent complexes

Vancomycin

Peptides

Résumé

Les liaisons non-covalentes jouent un rôle crucial dans de nombreux phénomènes impliquant les systèmes moléculaires d'intérêt biologique et pharmaceutique, notamment dans la reconnaissance moléculaire entre un ligand et son récepteur. Cependant, les effets des rayonnements ionisants sur ces complexes non-covalents ont été très peu étudiés. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons les résultats d'expériences de photo-absorption de complexes contenant un antibiotique, la vancomycine, réalisées au moyen d’un spectromètre de masse couplé à des lignes de faisceau synchrotron produisant des photons dans la gamme d'énergie X et VUV. D'abord, nous montrons que la fragmentation des systèmes moléculaires après absorption d'un photon VUV est en partie corrélée à la structure géométrique du complexe. De plus, les processus induits dépendent fortement de l'état de charge des complexes vancomycine/récepteur (protonés ou déprotonés). Pour le complexe protoné, la rupture des liaisons non-covalentes est beaucoup plus probable que pour le complexe déprotoné, dans lequel les interactions natives sont conservées en phase gazeuse. Par ailleurs, l'absorption d'un photon X par la vancomycine mène à des fragments qui peuvent être considérés comme une signature spectrale de ses modifications post-traductionelles. Cette signature est robuste non seulement vis-à-vis de l'énergie des photons X mais aussi de l'environnement moléculaire de la vancomycine. La seconde partie traite de l'étude en phase gazeuse par spectrométrie de masse et de mobilité ionique d'un tri-peptide protoné, et plus particulièrement des effets de la nano-solvatation par la présence d'une ou plusieurs molécules d'éther couronne. Nous nous sommes intéressés à la fragmentation induite par collision avec un gaz rare, ainsi que par transfert ou capture électroniques, et nous avons montré que l'éther couronne n'est pas toujours spectatrice puisqu'elle peut baisser l’état de charge du peptide protoné en lui arrachant un proton ou une molécule protonée, et peut même changer de site de liaison suite à un transfert d’électron.

Non-covalent bonds play a crucial role in many processes involving molecular systems of biological and pharmaceutical interest, in particular in molecular recognition between a ligand and its receptor. However, their response upon ionizing radiation has scarcely been investigated for understanding radio induced processes. In the first part of this thesis, we present results of photo-absorption experiments of non-covalent complexes containing the vancomycin antibiotic, carried out by means of a mass spectrometer coupled to synchrotron beamlines producing photons in the X and VUV energy range. First, we show that the fragmentation of molecular systems after absorption of one VUV photon is partly correlated with the geometrical structure of the complex. In addition, the processes induced strongly depend on the charge state of the vancomycin/receptor complexes (protonated or deprotonated). For the protonated complex, the cleavage of non-covalent bonds is much more probable than for the deprotonated complex, in which the native interactions are conserved in the gas phase. Moreover, the absorption of one X-Ray photon by vancomycin leads to fragments that can be considered as a spectral signature of its post-translational modifications. This signature is robust not only in terms of photon energy but also of the molecular environment of vancomycin. The second part deals with the study of a protonated tri-peptid in the gas phase by mass and ion mobility spectrometry, and more particularly the effects of nano-solvation by the presence of one or more molecules of crown-ether. We are interested in the fragmentation induced by collision with a rare gas, or by electron transfer or capture, and we have shown that crown ether is not always spectator since it can lower the charge state of protonated peptides by abstracting a proton or a protonated molecule from it, and can even change binding site after electron transfer.