Modélisation des interactions protéines–effecteurs et développement de méthodes de prédiction de ces interactions

Modeling of protein-effector interactions and development of methods for predicting these interactions

• Auteur / Autrice : Natacha Cerisier
• Direction : Anne-Claude Camproux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. Bioinformatique
• Date : Soutenance le 04/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Achaz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Gelly, Claire Minoletti-Hochepied
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Bonnet, Bernard Offmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sites de fixation

Médicaments -- Effets secondaires

Polypharmacologie

Biométrie

Antagonisme médicamenteux

Mots clés libres

Interactions

Prédiction

Profilage statistique

Ligand

Interactions

Prédiction

Statistical profiling

Ligand

Résumé

Le processus de développement d’un médicament est long et coûteux puisqu’il dure plusieurs dizaine d’années. Le principal motif de rejet des médicaments pour la mise sur le marché est l’apparition des effets secondaires. De nos jours de nombreuses méthodes computationnelles sont développées pour éviter au maximum ces effets qui peuvent être dangereux. Il a maintenant été démontré que certains médicaments peuvent interagir avec plusieurs cibles différentes, entraînant ces effets secondaires. Ces effets peuvent être de nature négative, menant à un retrait du marché, ou positive, menant à une réutilisation de ce médicament pour une autre pathologie. Afin de mieux comprendre les mécanismes des effets secondaires, il est primordial de comprendre les mécanismes complexes des interactions entre les médicaments et leur cible au niveau d’un site de liaison dans les phases préliminaires de découverte de médicaments. Ce projet de thèse a pour but de contribuer à améliorer la compréhension des mécanismes de liaison entre des candidats médicaments et des cibles, en quantifiant les cibles capables d’interagir avec plusieurs candidats médicaments et enfin en développant un outil de prédiction de ces interactions à l’aide d’outils de bio-informatique structurale et statistiques. Nous avons travaillé en utilisant les informations structurales disponibles sur les cibles pour étudier (i) les différentes caractéristiques physico-chimiques et géométriques des sites de liaisons et des molécules à l’aide de descripteurs en prenant une famille d’intérêt thérapeutique pour exemple : les urokinases, (ii) la capacité des cibles à interagir avec plusieurs candidats médicaments et leur propriétés particulières et enfin (iii) un protocole statistique permettant de prédire les interactions entre cibles et candidats médicaments est en cours de développement. (i) Nos résultats ont montré qu’il existe des méthodes efficaces pour détecter et caractériser les sites de liaisons, ainsi que pour caractériser les molécules qui s’y lient. Nous avons pu développer une méthode qui établit les correspondances entre les profils des sites de liaisons et des molécules. Cette méthode a été testée sur une famille de protéines intervenant dans de nombreuses voies de signalisation des cancers et dont de nombreuses structures 3D sont disponibles. Cette étude nous a permis de mieux comprendre les propriétés importantes dans les interactions entre les protéines et les candidats médicaments. (ii) Nous avons aussi mis en évidence qu’une majorité des protéines (80%) pouvaient interagir avec plusieurs candidats médicaments au niveau de sites de liaisons dits promiscuous. Cette promiscuité est très étudiée pour les molécules mais peu pour les sites des liaisons des protéines. La taille, l’hydrophobicité et la flexibilité sont les propriétés déterminantes des sites de liaison et des molécules dans les interactions. Nous avons mis en 2avant l’importance de la promiscuité des sites de liaison dans l’étude et la compréhension de la polypharmacologie. (iii) Enfin, un protocole de prédiction des interactions est en cours de développement. Il se base sur les approches protéochémométriques développées précédemment fournissant des profils d’interaction et leur comparaison, et propose une chimiothèque réduite de composés «candidat-médicaments» commercialisés, pour une cible déterminée. Ce protocole n’est pas entièrement automatisé mais a déjà été testé sur les urokinases et est en cours sur la cible NS1, de façon exploratoire.

The process of developing a drug is long and costly as it lasts for several decades. The main reason for rejecting drugs of marketing approval is the side effects. Nowadays many computational methods are developed to avoid these effects, which can be dangerous. It has now been shown that some drugs can interact with many different targets, causing these side effects. These effects can be negative, leading to withdrawal from the market, or positive, leading to reuse of this drug for another pathology. In order to better understand the mechanisms of side effects, it is important to understand the complex mechanisms of interactions between drugs and their target in binding site in the early stages of drug discovery. The purpose of this thesis project is to contribute to improving the understanding of the binding mechanisms between drug and targets by quantifying the targets able to interact with several drug candidates and characterizing drug-target interactions. Finally, we developed tool for predicting these interactions using structural bioinformatics tools and statistics. To do this, we have worked using available structural information on targets to study (i) the different physicochemical and geometric characteristics of both binding sites and molecules using descriptors by taking a family of therapeutic interest for example, the urokinase, (ii) the ability of targets to interact with only one or several drug candidates and their specific properties, and finally (iii) a statistical protocol for predicting interactions between targets and drug candidates, that is under development. (i) Our results have shown that there are effective methods for detecting and characterizing binding sites, as well as for characterizing molecules. We have been able to develop a method that matches the profiles of binding sites and molecules. This method has been tested on a family of proteins involved in many cancer signaling pathways and many 3D structures are available. This study has allowed us to better understand the important properties in the interactions between proteins and drug candidates. (ii) We also found that a majority of binding sites (80%) could interact with several drug candidates, so-called promiscuous binding sites, using a database of high-quality complexes. This promiscuity is very much studied for molecules but little less for protein binding sites. Size, hydrophobicity and flexibility are the determining properties of binding sites and molecules in interactions. This high binding site promiscuity is therefore an important factor to take into account in the understanding of polypharmacology. (iii) Finally, a protocol of interaction prediction is under development. It is based on the previously developed proteochemometric approaches providing interaction profiles, their comparison and proposing a reduced library of '' drug-candidate'' marketed compounds for a 4specific target. This protocol is not fully automated but has already been tested on urokinase and is underway on the NS1 target, in an exploratory manner.