Conception, synthèse et vectorisation de molécules apparentées à l'isocombrétastatine A-4 : Exploration de nouvelles réactivites des composés diazo-précurseurs

Design, synthesis and vectorization of isocombretastatin A-4 analogues : Exploration of new reactivities of diazo-precursor compounds

• Auteur / Autrice : Diana Lamaa
• Direction : Abdallah Hamzé, Mouâd Alami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 15/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Tsapis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Mouâd Alami, Nicolas Tsapis, Sébastien Papot, Christophe Darcel, Patrick Dallemagne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Papot, Christophe Darcel
• DOI : 10.70675/af146110z8b0fz4a30zb66eza285a48f1d6a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Chimie pharmaceutique

Thérapie moléculaire ciblée

Mots clés libres

Inhibiteurs HDAC

Agents Antivasculaires

Composés diazo-Précurseurs

Vectorisation

Méthodologie de synthèse

Formulation

HDAC inhibitors

Antivascular agents

Diazo-Precursor compounds

Vectorization

Synthetic methodology

Résumé

Les travaux de thèse concernent la synthèse et la vectorisation d'analogues de la combrétastatine A-4, une molécule naturelle connue pour ses propriétés anti-vasculaires et cytotoxiques. Ces recherches se situent à l’interface de la chimie et de la biologie.D'une part, des études en méthodologie de synthèse, mettant en œuvre des réactions de couplages entre des composés diazo-précurseurs et des halogénoarènes ou des amines ont été réalisées dans le but de fournir des outils de synthèse nécessaires à la constitution de chimiothèques. Ces études ont conduit à la synthèse des 2-pyridilalkylamines à partir de pyridotriazole et d’amines, à la synthèse du motif 1,1-diaryléthyl via une réaction green ainsi qu'à l’accès au noyau benzofurane à travers une réaction « one-pot ».D’autre part, des analogues duaux de l'isocombrétastatine A-4, inhibiteurs de la tubuline et des histones désacétylases ont été développés. L'évaluation biologique de ces analogues a permis d’identifier deux molécules « lead » dont les activités antiprolifératives sur des lignées cellulaires cancéreuses sont de l'ordre du nanomolaire. D'excellents résultats d'inhibition de la polymérisation de la tubuline et de l’histone déacétylase 8 ont également été observés.Finalement, des essais de vectorisation de quelques analogues de l’isoCA-4 sous forme de liposomes ou d’ADC ont été réalisés.

The thesis reports the synthesis and vectorization of combretastatin A-4 analogues, a natural molecule known for its anti-vascular and cytotoxic properties. Our research work is at the chemistry-biology interface.On the first hand, synthetic methodology studies were performed, indeed coupling reactions between diazo-precursors and haloarenes or amines have been carried out providing new and interesting synthethic tools. These studies led to the synthesis of 2-pyridylalkylamines from pyridotriazole and amines, as well as to the synthesis of the 1,1-diarylethylene compounfs via a green reaction and finally to access to the benzofuran ring through a one-pot fashion reaction ''.On the other hand, dual targeting analogs of isocombretastatin A-4 with tubulin and histone deacetylases inhibition properties have been developed. The biological evaluation of these analogs allowed us to identify two lead molecules whose antiproliferative activities on cancer cell lines are in the order of nanomolar. These molecules showed an excellent tubulin polymerization and histone deacetylase 8 inhibitions.Finally, vectorization assays of some isoCA-4 analogs using liposomes or ADCs were performed.