Nouveaux systèmes copolymères amphiphiles biodégradables pour la délivrance de principes actifs anticancéreux

New amphiphilic biodegradable copolymer systems for anticancer drug delivery

• Auteur / Autrice : Victor Delorme
• Direction : Jean Coudane, Hélène Van den Berghe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomoléculaire
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Martel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Coudane, Hélène Van den Berghe, Bernard Martel, Christine Jérôme, Anne Pouëssel-Aubert, Jean-Luc Six
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Martel, Christine Jérôme

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Chitosane

Dextran

Composés amphiphiles

Poly (epsilon-caprolactone)

Mots clés libres

Copolymères amphiphiles greffés

Poly ε-Caprolactone

Dextrane

Chitosane

Micelles biodégradables

Thérapie anti-cancer

Amphiphilic graft copolymers

Poly(ε-Caprolactone)

Dextran

Chitosan

Biodegradable micelles

Anti-Cancer therapy

Résumé

Ce travail présente la synthèse de copolymères amphiphiles biocompatibles et biodégradables pour la formation de systèmes de libération d’agents anticancéreux. Ces copolymères sont composés d’une chaîne de poly-(ε-caprolactone) (PCL), un polyester hydrophobe biocompatible et biodégradable, sur laquelle sont greffés des chaînes hydrophiles d’oligomères de dextrane ou de chitosane. Ces nouvelles structures copolymères sont dites « inverses », les structures « classiques » étant constituées d’une chaîne polysaccharide avec des greffons PCL. La chaîne de PCL a été propargylée via une méthode anionique développée par notre équipe, tandis que les oligosaccharides ont été azoturés en extrémité de chaîne sur le dextrane, mais le long de sa chaîne sur le chitosane grâce à la présence de ses fonctions amines. Les copolymères ont été obtenus par couplage « clic » CuAAC entre PCL propargylée et oligosaccharides azoturés. Dans le cas du chitosane, les amines de la chaîne permettent i) le couplage de mannose squarate, un agent de ciblage de cellules cancéreuses et ii) une fonctionnalisation sous forme de thiol qui permet un couplage par réaction thiol-yne sur la PCL propargylée. Ces copolymères donnent des nano- objets en milieu aqueux qui, dans le cas du PCL-g-dextrane, sont sous forme de micelles qui encapsulent de la doxorubicine dont la libération est pH dépendante. Des études biologiques ont montré que ces micelles chargées sont toxiques essentiellement pour les cellules cancéreuses et qu’elles sont préférentiellement internalisées par les cellules cancéreuses. Ces résultats démontrent une grande sélectivité d’action vis-à-vis des cellules tumorales.

This work presents the synthesis of biocompatible and biodegradable amphiphilic copolymers for the formation of anticancer drug delivery systems. These copolymers consist of a poly-(ε-caprolactone) (PCL) chain, a biocompatible and biodegradable hydrophobic polyester, on which hydrophilic oligomers of dextrane or chitosane are grafted. These new copolymer structures are called “reverse” structures, the “classic” ones being made of a polysaccharide chain with PCL grafts. The PCL chain was propargylated via an anionic method developed by our team, while azide functions were grafted on oligosaccharides at a chain end of dextrane, but along the chain in chitosan, thanks to its amine functions. Copolymers were obtained by CuAAC click coupling between the activated PCL and oligosaccharides. In the case of chitosan, the amines of the chain allowed the coupling of mannose squarate, a cancer cell targeting agent, as well as a functionalization in the form of thiols which allow coupling by thiol-yne reaction on propargylated PCL. These copolymers form nano objects in aqueous media which, in the case of the PCL-g-dextrane structure, are forming micelles that encapsulate doxorubicin, which is further released in a pH- dependent way. Biological studies have shown that these charged micelles are toxic to cancer cells and not to healthy cells and are preferentially internalized by cancer cells. These results demonstrate a high degree of selectivity of action against tumor cells.