Rôle du LSR dans la régulation de l’homéostasie du cholestérol dans le système nerveux central
Auteur / Autrice : | Aseel El Hajj |
Direction : | Thomas Claudepierre, Marie-Claire Lanhers |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences agronomiques |
Date : | Soutenance le 18/12/2019 |
Etablissement(s) : | Université de Lorraine |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale SIReNa - Science et ingénierie des ressources naturelles (Lorraine ; 2018-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire Animal et Agroécosystèmes (Vandoeuvre-lès-Nancy) |
Jury : | Président / Présidente : Christophe Egles |
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Claudepierre, Marie-Claire Lanhers, Chantal Mathis, Lionel Brétillon, Isabelle Denis, Cyrille Vaillend | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Mathis, Lionel Brétillon |
Résumé
Le cholestérol est un lipide crucial dans le système nerveux central (SNC) et sa régulation stricte assure un développement et une fonction neuronaux appropriés. Le cholestérol est synthétisé dans le SNC par les cellules gliales qui produisent et sécrètent le cholestérol pour répondre aux besoins neuronaux. Les lipoprotéines et leurs récepteurs sont des éléments clés de ce transport intercellulaire : où ces derniers reconnaissent, lient et endocytent les lipoprotéines contenant du cholestérol. Le récepteur de lipoprotéine stimulé par lipolyse (LSR) est le récepteur le plus récemment découvert dans le SNC. C'est un complexe protéique multimère qui subit des changements conformationnels lors de la liaison des acides gras libres, révélant ainsi un site de liaison qui reconnaît les apolipoprotéines B et E. L'inactivation complète du gène LSR est létale au niveau embryonnaire, probablement due à une fuite de la barrière hématoencéphalique. De plus, des études sur des souris LSR +/- ont révélé une modification de la distribution du cholestérol et des fonctions cognitives. Notre premier objectif était de réaliser le profilage LSR au niveau des tissus et des cellules. Nos résultats ont révélé une expression différentielle des sous-unités de LSR. Les études in vitro sur des cultures de cellules primaires ont démontré que le LSR était fortement exprimé dans différentes régions du SNC, à la fois dans les cellules gliales et neuronales. Notre hypothèse est qu'une forte expression du LSR dans les cellules gliales pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la synthèse du cholestérol, en limitant le cholestérol en circulation dans le liquide extracellulaire du cerveau. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons développé un système inductible Cre-lox ciblant spécifiquement les cellules gliales. Le phénotypage comportemental démontre un déficit de la fonction olfactive ayant un impact sur la mémoire sociale de ces animaux. Bien qu'aucun problème de vision n'ait été détecté, le test de reconnaissance d'objet a démontré que la mémoire visuelle était affectée. En outre, les tests sur le labyrinthe en Y et celui de Barns semblent affecter la mémoire à court et à long terme. Nos résultats suggèrent que l'inactivation spécifique de LSR dans les cellules gliales altère la mémoire des animaux, affectant la mémoire spatiale et sociale. Fait intéressant et similaire à AD, le signe précoce était lié au déficit en olfaction. En utilisant une stratégie combinant phénotypage comportemental, immunomarquage et analyse biochimique de marqueurs spécifiques de la plasticité synaptique, ce modèle pourrait également être utilisé pour déterminer le rôle du LSR dans la cognition cérébrale et le trafic de cholestérol dans le SNC, et pourrait fournir les moyens de valider le LSR en tant que cible thérapeutique potentielle pour le traitement des dommages causés par le stockage des lipides et le développement de maladies neurodégénératives dans le cerveau vieillissant.