Synthèse et études de sondes fluorescentes pour la détection de neurotransmetteurs

Synthesis and study of fluorescent probes for neurotransmitters detection

• Auteur / Autrice : Nicolas Fantozzi
• Direction : Isabelle Gosse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 19/12/2019
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Éric Fouquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Gosse, Isabelle Leray, Jean-Manuel Raimundo, Sandra Pinet, Alexandre Martinez
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Leray, Jean-Manuel Raimundo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Reconnaissance moléculaire

Neurotransmetteurs

Sondes fluorescentes

Mots clés libres

Fluorescence

Neurotransmetteurs

Cyclotriveratrylene

Hémicryptophanes

Fluorescences

Neurotransmitters

Cyclotriveratrylene

Hemicryptophane

Résumé

Les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou celle d'Huntington sont liées à un déséquilibre des neurotransmetteurs. Néanmoins, les sources de ces troubles de communication neuronale ne sont pas bien compris à ce jour, en partie à cause du manque d'outils permettant de suivre en temps réel et dans l'espace les neurotransmetteurs, dans les systèmes biologiques. Ainsi, il est extrêmement important de développer des outils tels que des sondes supramoléculaires fluorescentes pour l'imagerie des neurotransmetteurs.Dans une étude précédente réalisée dans notre groupe, des sondes fluorescentes basées sur un squelette cyclotriveratrylene, capables de reconnaître la choline ou l'acétylcholine (ACh) en solution aqueuse tampon (pH 7.4), ont été synthétisées. Cependant, ces molécules ne respectent pas tous les critères nécessaires à l'imagerie des espèces dans des conditions biologiques. En effet, leurs constantes de complexation sont insuffisantes. Pour améliorer l'affinité de liaison entre les sondes et les neurotransmetteurs, nous avons tourné notre attention vers des capsules construites à partir du noyau de cyclotriveratrylene, à savoir les hémicryptophanes (HC). Les hémicryptophanes sont connus pour reconnaître les invités ammoniums grâce à leur cavité préorganisée. De nouveaux hemicryptophanes fluorescents ont été synthétisés. La voie synthétique que nous avons développée nous permet de modifier facilement le motif fluorescent de l'HC. Certains d'entre eux montrent de bonnes affinités pour différents neurotransmetteurs comme l'acétylcholine, dopamine, sérotonine, ainsi qu'une bonne sensibilité et sont solubles dans la solution aqueuse tampon. Leur synthèse ainsi que leurs propriétés de fluorescence et de reconnaissance seront présentées.

Neurodegenerative diseases like Alzheimer, Parkinson or Huntington are related to an imbalance of neurotransmitters. Nevertheless, the sources of this neuronal communication disorder are not well-understood to date, partly because of the lack of tools allowing real-time and real-space monitoring of neurotransmitters, in biological systems. Thus, it is extremely important to develop tools such as fluorescent supramolecular probes for the imaging of neurotransmitters.In a previous study carried out in our groups, fluorescent probes based on a cyclotriveratrylene skeleton, able to recognize either choline or acetylcholine (ACh) in buffer aqueous solution (pH 7.4), have been synthesized. However, these molecules do not respect all the criteria needed for the imaging of species in biological conditions. Indeed, their complexation constants are insufficient. To improve the binding affinity between probes and neurotransmitters we turned our attention to capsules built from cyclotriveratrylene core, namely hemicryptophanes (HC). HC are known to bind ammoniums guests thanks to their preorganized cavity. New fluorescent hemicryptophanes were synthesized. The synthetic pathway we developed allow us to easily modify the HC’s fluorescent moiety. Some of them show good affinities for different neurotransmitters like acetylcholine, dopamine, serotonin, good sensitivities and are soluble in buffer aqueous solution. Their synthesis as well as their fluorescence and recognition properties will be presented.