Mécanisme d'activation de la voie AhR dans les cellules intestinales épithéliales intestinales par les bactéries commensales

Activation mechanism of AhR pathway in intestinal epithelial cells by commensal bacteria

• Auteur / Autrice : Ludovica Marinelli
• Direction : Hervé Blottière, Nicolas Lapaque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 30/05/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Jury : Président / Présidente : Karine Clément
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Coumoul, Harry Sokol
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vassilia Theodorou, Jean-Pierre Segain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Actinobactéries

Récepteurs à hydrocarbure aromatique

Microorganismes -- Métabolites

Flore intestinale

Mots clés libres

AhR

Métabolites microbiens

Butyrate

Actinobacteria

Microbiote intestinal

Cellules épithéliales intestinales

AhR

Microbial metabolites

Butyrate

Actinobacteria

Intestinal microbiota

Intestinal epithelial cells

Résumé

Le microbiote intestinal joue un rôle fondamental dans la modulation du métabolisme et du système immunitaire de l’hôte à travers la production de métabolites. Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un acteur important dans l’interaction entre le microbiote et l’hôte. En effet, plusieurs métabolites microbiens ont été décrits comme activateurs de la voie AhR et impliqués dans l’homéostasie intestinale. Parmi eux, les indoles et autres métabolites dérivés du tryptophane, produits par des bactéries commensales ou probiotiques, ont été décrites pour protéger les souris lors de colites induites alors que leur présence est peu détectée chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Le criblage d’une collection de bactéries commensales sur des lignées de cellules épithéliales intestinales a permis d’identifier des souches bactériennes modulatrices de la voie AhR. L’utilisation des cellules exprimant un système rapporteur AhR, a révélé des activateurs bactériens et mis en évidence différents mécanismes d’action. Nous avons montré que des bactéries productrices d’acides gras à chaine courte (AGCC) sont de forts activateurs de la voie AhR et que le butyrate semblait être un nouveau ligand d’AhR. De plus, nous avons identifié des Actinobacteries, non décrites pour produire du butyrate ou des indoles, comme activateurs de la voie AhR via la production d'un métabolite microbien non identifié à ce jour. En conclusion, ce travail illustre un nouveau rôle fonctionnel du butyrate comme ligand d’AhR et montre l’existence d’une nouvelle famille de métabolites microbiens produits par des Actinobacteries et activatrice de la voie AhR.

The intestinal microbiota shapes the host physiology through the production of various metabolites. The transcription factor Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) emerges as an actor of the host-microbiota crosstalk. Indeed, numerous bacterial molecules are described to activate AhR pathway and being involved in the intestinal homeostasis. Among them, indoles and other tryptophan-derived metabolites produced by commensal and probiotic strains were described for protecting mice from induced colitis and their abundance being inversely correlated with inflammatory bowel diseases (IBD) in humans. However, the current knowledge on bacterial molecules activating AhR pathway, is still limited, considering the complexity of the intestinal microbial community. By screening a collection of commensal bacteria on human intestinal epithelial cell lines, we identified microbial modulators of AhR pathway. The use of cells expressing an AhR reporter system allowed the identification of activating bacterial strains and discriminate different mechanisms of action. Firstly, bacteria producing short chain fatty acids (SCFA) emerged as strong activators of AhR pathway and we showed for the first time that butyrate acts as a novel AhR ligand. Additionally, some bacteria not predicted to produce butyrate nor indoles, were identified as AhR activators in our screen. Among them, some species belonging to the Actinobacteria phylum seem a promising group of AhR activators, through the production of a microbial metabolite not yet identified. In conclusion, this work sheds light on a novel role of butyrate as AhR ligand and introduces a newly potential family of AhR activator produced by Actinobacteria.