Thèse soutenue

Développement de techniques physiques et chimiques pour l’étude et l’inhibition de l’oligomérisation et de l’agrégation de IAPP : intérêt dans le diabète de type II

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Auteur / Autrice : Corentin Berardet
Direction : Sandrine OngeriMyriam Taverna
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 29/11/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Olivier Lequin
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Ongeri, Myriam Taverna, Olivier Lequin, Sophie Lecomte, Yannis François, Virginie Redeker
Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Lecomte, Yannis François

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La prévalence croissante du diabète de type II et les risques cardiovasculaires associés, sont maintenant considérés comme un enjeu majeur de santé publique. L'agrégation du polypeptide amyloïde humain des îlots (hIAPP) est liée à une dégénérescence des cel-lules β pancréatiques et à la pathogénèse du diabète de type II. Le mécanisme de la toxi-cité de hIAPP et la nature des espèces concernées (oligomères et/ou fibres) sont loin d'être élucidés, bien que de récentes études ont montré que les oligomères formés lors des étapes précoces du processus pourraient être les plus toxiques. Très peu de tech-niques permettent à l’heure actuelle de suivre cette oligomérisation en temps réel et d’évaluer des inhibiteurs de ce processus pathologique. Au cours de cette thèse, nous avons exploré la CE et l’IMS-MS comme techniques permettant de suivre l’oligomérisation de hIAPP in vitro en temps réel. Une méthode de CE a été développée, permettant d’évaluer de nouveaux inhibiteurs envers cette oligomérisation. Une méthode d’IMS-MS a également été développée pour décrire les interactions formées entre hIAPP et un inhibiteur.Des inhibiteurs peptidomimétiques ont été rationnellement conçus et syn-thétisés afin de déstabiliser les structures β formées lors de l’oligomérisation de hIAPP. L’évaluation de ces composés a permis de mettre en évidence la relation entre leurs structures et leurs activités inhibitrices. Des études de viabilité cellulaire sont en cours afin d’améliorer la compréhension de l’activité de ces molécules.