Identification de biomarqueurs de la réponse au traitement antipsychotique chez des patients avec un premier épisode psychotique

Identification of biomarkers to predict antipsychotic treatment response in patients with a first episode of schizophrenia

• Auteur / Autrice : Réjane Troudet
• Direction : Marion Leboyer, Stéphane Jamain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Soutenance le 03/12/2018
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Michel Llorca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Leboyer, Stéphane Jamain, Maxime Rotival
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Chin Bin Eap

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Thérapeutique

Schizophrénie

Mots clés libres

Schizophrénie

Traitements

Antipsychotiques

Gène

RNAseq

Epigénétique

Schizophrenia

Treatments

Antipsychotics

Gene

RNAseq

Epigenetics

Résumé

Un des besoins encore non satisfait de la recherche sur la schizophrénie est le développement d’une stratégie thérapeutique personnalisée basée sur des biomarqueurs facilement testables dans le sang. Leur identification permettrait de prédire qui va répondre à quel antipsychotique et d’ainsi orienter le choix des cliniciens vers l’antipsychotique le plus adapté pour chaque patient, en terme d’efficacité, de dose et d’effets indésirables. Dans le cadre du consortium OPTiMiSE, nous avons recherché des biomarqueurs de réponse à l’amisulpride chez des patients avec un premier épisode psychotique. Par la combinaison de différentes approches génétiques et bioinformatiques, nous avons identifié des changements d’expression et de méthylation chez les bons répondeurs à l’amisulpride, en particulier dans le gène ALPL. Le niveau d’expression de ce gène avant traitement nous a permis de prédire la réponse après 4 semaines d’amisulpride, présentant le métabolisme de la vitamine B comme un mécanisme central dans la réponse à l’amisulpride. De plus, la combinaison des données d’expression et de génotypage, via l’identification d’eQTL de réponse, a permis d’améliorer la prédiction de réponse à l’amisulpride, suggérant que d’autres gènes pourraient être impliqués. L’ensemble de ces résultats offre de nouvelles perspectives pour l’amélioration de la prise en charge des patients avec un premier épisode psychotique vers une médecine personnalisée.

One of the unmet needs of schizophrenia research is the development of a personalized therapeutic strategy based on easily testable blood-based biomarkers. Their identification would enable us to predict who will respond to which antipsychotic and thus help physicians in choosing the most appropriate antipsychotic medication for each patient, in terms of efficacy, dosage and adverse effects. Through the OPTiMiSE consortium, we conducted a multi-omic analysis to identify biomarkers of amisulpride response in patients with first episode psychosis. By combining genetic and bioinformatic approaches, we identified expression and methylation changes in good responders to amisulpride, particularly in the ALPL gene. The expression level of this gene before treatment allowed us to predict response after 4-week treatment with amisulpride, highlighting the metabolism of vitamin B as a crucial mechanism of amisulpride response. In addition, the combination of expression and genotyping data, through the identification of response eQTL, improved prediction of amisulpride response, suggesting that other genes may be involved. Together, these results offer new perspectives for improving the management of patients with first episode psychosis towards personalized medicine.