Synthèse de bisubstrats et biligands pour la conception d’inhibiteurs inédits de la désoxyxylulose phosphate réducto-isomérase (DXR) : nouveaux antimicrobiens
Auteur / Autrice : | Aurore Dreneau |
Direction : | Catherine Grosdemange-Billiard, Michel Rohmer |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 07/09/2017 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) |
Jury : | Président / Présidente : Marcel Hibert |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bastien Nay, David Virieux |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le développement de nouveaux antimicrobiens devient une nécessité suite à l’augmentation de souches résistantes. Les isoprénoïdes sont une cible, car ils jouent un rôle important dans le maintien des fonctions propres à chaque organisme vivant. Ils dérivent de deux précurseurs : IPP et DMAPP, synthétisés via la voie du MVA ou du MEP. Cette dernière n’étant pas présente chez l’homme mais chez de nombreuses bactéries pathogènes, toutes les enzymes de cette voie peuvent être des cibles intéressantes et notamment la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR). Les bactéries devenant résistantes à la fosmidomycine, un inhibiteur naturel efficace de la DXR, nous avons synthétisé des analogues de cet antibiotique, fonctionnalisés judicieusement pour cibler le site du NADPH ou une poche allostérique et le site du DXP (substrat naturel). En ciblant ces deux sites, nous devrions améliorer l’affinité et l’efficacité des inhibiteurs. Les approches biligand et bisubtrat, ont été mises en œuvre. Les composés ont montré des résultats intéressants avec des IC50 dans le bas micromolaire. Un inhibiteur en particulier a montré des résultats comparables à la fosmidomycine avec un IC50 de l’ordre du nanomolaire.