Rôle d’une réponse hormonale glucocorticoïde dans le contrôle de la plasticité des cellules cancéreuses mammaires

A glucocorticoid-dependent metabolic program supports cancer stem cell properties in breast cancer

• Auteur / Autrice : Ebticem Nouri
• Direction : Alain Puisieux, Arnaud Vigneron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 17/03/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Fatima Mechta-Grigoriou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Puisieux, Raúl V. Durán
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marina Glukhova, Laurent Le Cam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucocorticoïdes

Transition épithélio-mésenchymateuse

Métastases

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Plasticité

Cellules souches cancéreuses

Transition épithélio-mésenchymateuse (EMT)

Facteurs de transcription embryonnaire

Initiation tumorale

Hétérogénéité tumorale

Métastases

Breast cancer

Plasticity

Cancer stem cell

Epithelial-mesenchymal transition (EMT)

EMT transcription factor

Tumoral initiation

Tumor heterogeneity

Metastasis

Résumé

Les cellules cancéreuses ayant des propriétés souches, appelées cellules souches cancéreuses (CSCs), sont au sommet de l'organisation hiérarchique des tumeurs et sont soupçonnées d'être responsable des rechutes et de la formation de métastases. Cependant, nous nous sommes demandé comment ces cellules sont-elles capables de supporter le stress métabolique lié à l'oncogène et de croitre dans un environnement nutritif défavorable distinct de celui d'une tumeur établie ? Nous avons mis en évidence dans ce travail le rôle de la réponse aux glucocorticoïdes dans le contrôle de la plasticité mammaire et l'induction d'une plasticité métabolique nécessaire au maintien du potentiel tumorigène des CSCs. Nous avons montré qu'en régulant la reprogrammation cellulaire via l'induction du gène MAFB, les glucocorticoïdes contrôlent le caractère souche des cellules épithéliales malignes en activant la voie de biosynthèse des hexosamines. L'efficacité anabolique de ces cellules est alors augmentée, favorisant le développement de la tumeur et des métastases. Ensemble, nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'activité métabolique des glucocorticoïdes pourrait être une stratégie pour éliminer les CSCs et traiter les tumeurs mammaires

Cancer cells with stemness properties - generally designated cancer stem cells (CSCs) - are at the apex of the hierarchical organisation of tumours and are believed to drive tumour recurrence and metastasis formation. However, how they perform these neoplastic activities in a nutritive environment that is distinct from the one in an established tumour is unknown. Here, we unveil the prominent role of glucocorticoid activity in the control of mammary cancer cell plasticity and the induction of metabolic pliancy necessary for the tumorigenic potential of CSCs. By regulating MAFB-dependent cell reprogramming, glucocorticoids control stemness traits in malignant epithelial cells. As an integral part of this regulation, glucocorticoids activate the hexosamine biosynthetic pathway and rewire the metabolism of CSCs. The anabolic efficiency of these cells increases then, fostering tumour and metastasis development. Together, our findings suggest that inhibition of glucocorticoid metabolic activity could be an original strategy for CSC eradication and tumour treatment