Rôle de Klotho dans la chimiosensibilisation des liposarcomes dédifférenciés : étude des voies de signalisation impliquées

Deciphering the signaling pathways involved in Klotho-mediated chemosensitization of dedifferentiated liposarcomas

• Auteur / Autrice : Vanessa Delcroix
• Direction : Pierre Vacher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 08/12/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Actions for OnCogenesis understanding and Target Identification in ONcology (Bordeaux ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Pierre Savineau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Vacher, Jean-Pierre Savineau, Laurence Bianchini, Pascal Reboul, Fabien Van Coppenolle, Thomas Ducret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Bianchini, Pascal Reboul

Mots clés

Mots clés contrôlés

Liposarcome

Protéine klotho

Mots clés libres

Klotho

Liposarcome

Calcium

Stress réticulaire

IGF1R

Chimiorésistance

Klotho

Liposarcoma

Calcium

ER stress

IGF-1R

IGF-1R

Résumé

La protéine Klotho (KL) possède des propriétés anti-vieillissement et anti-cancer. Les données cliniques montrent que l’expression de KL est associée à une meilleure survie des patients atteints de liposarcome. De plus, elle est réduite par rapport au tissu sain dans les liposarcomes dédifférenciés (DDLPS), un type de tumeur maligne rare mais de mauvais pronostic. Nos résultats montrent que KL sensibilise les DDLPS aux chimiothérapies (gemcitabine, navitoclax). L’abondance de KL dans les tumeurs pourrait donc servir de biomarqueur pour prédire l’efficacité des chimiothérapies et mettre en place une médecine plus personnalisée. De plus, des médicaments utilisés pour d’autres pathologies et connus pour stimuler l’expression de KL (Cozaar) pourraient être testés en association avec la chimiothérapie. Enfin, inspirés par le mode d’action de KL, nous avons testé la combinaison de la gemcitabine avec le navitoclax, qui s’est révélée très efficace sur les DDLPS.

Klotho (KL) is both an anti-ageing and anti-cancer protein. Analysis of clinical data highlights that high expression of KL is associated with a better overall survival of liposarcoma patients. Moreover, its expression in downregulated in dedifferentiated liposarcomas (DDLPS), a rare type of tumor associated with a poor prognosis due to high chemoresistance. Our results show that KL sensitizes DDLPS cells to chemotherapeutic agents (gemcitabine, navitoclax). So, abundance of KL in tumoral tissues could serve as a biomarker for predicting gemcitabine efficacy and so, could help for establishing personalized therapy. Moreover, drugs increasing KL expression could be tested in combination with chemotherapy. Based on KL mechanism of action, we also highlight that the combination between gemcitabine and navitoclax is very effective for killing DDLPS cells.