Rôle de l'inclusion de l'exon 7 de BIN1 dans la faiblesse musculaire des patients atteints de dystrophie myotonique

The aberrant inclusion of BIN1 exon 7 in DM1 muscle contribute to the muscle weakness and atrophy of the patients

• Auteur / Autrice : Michel Ney
• Direction : Nicolas Charlet-Berguerand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/10/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Cécile Martinat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Charlet-Berguerand, Cécile Martinat, Marc Bitoun, Jocelyn Laporte, Denis Furling, Karim Hnia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Martinat, Marc Bitoun

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Myotonin-protein kinase

Thérapeutique expérimentale

Génétique moléculaire

Exons

Épissage alternatif

Aspect moléculaire

Myotonie atrophique

Mots clés libres

BIN1

DNM2

Dystrophie myotonique de type 1

DM1

ARN

Épissage alternatif

AAV

Faiblesse musculaire

Maladie rare

Biologie moléculaire

BIN1

DNM2

Myotonic dystrophy of type 1

DM1

RNA

Alternative splicing

AAV

Muscle weakness

Rare disease

Molecular biology

Résumé

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), est une maladie génétique héréditaire affectant environ 1/8000 personnes. Les patients souffrant de DM1 développent essentiellement des troubles musculaires tels qu’une faiblesse et une atrophie musculaire. La cause de la DM1 est expliquée par la mutation du gène "DMPK". Lors de ma thèse, j’ai pu démontrer que l’épissage de l’ARNm BIN1 était altéré dans le muscle DM1. En effet, l’exon 7 de BIN1, qui est absent du muscle normal, est exprimé de façon aberrante chez les patients DM1. En utilisant un modèle murin, j’ai prouvé que l’expression forcée de l’exon 7 de BIN1 altérait simultanément la structure et la fonction du muscle. Nous avons notamment observés une diminution de la taille des fibres musculaires et une augmentation de la faiblesse musculaire, comparé à des souris normales. Par conséquent, ce travail aidera à la compréhension du mécanisme de la maladie et pourrait expliquer les causes de la faiblesse musculaire et de l’atrophie.

Myotonic dystrophy of type 1 (DM1), is an inherited genetic disease affecting around 1 in 8000 person. Patients suffering from DM1 develop essentially muscle disorders such as muscle weakness, muscle loss and atrophy. The cause of DM1 is explained by the mutation of a gene called “DMPK“.During my thesis, I discovered that the alternative splicing of BIN1 mRNA was altered in the muscle of DM1 patients. Indeed, the BIN1 exon 7, which is normally absent in healthy muscle, is aberrantly expressed in DM1 muscle. By using a mouse model, I found that the forced expression of BIN1 exon 7 was responsible of the alteration of both muscle structure and function. Notably, we found a decrease in muscle fibers area (atrophy) and an increase of muscle weakness, compared to wild-type mice. Therefore, this work will help in the understanding of the disease mechanism and could explain the causes of muscle weakness and atrophy, which have never been elucidated to this date.