Implication de la sous-unité B4 des canaux sodiques dépendants du voltage dans l'invasivité des cellules cancéreuses mammaires et régulation de son expression par l'acide docosahexaènoïque

Involvement of voltage-gated sodium channel B4 subunit in breast cancer cell invasiveness and regulation by docohexaenoic acid

• Auteur / Autrice : Emeline Bon
• Direction : Stéphane Chevalier, Sébastien Roger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 07/12/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Fabien Van Coppenolle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Chevalier, Sébastien Roger, Fabien Van Coppenolle, Olivier Soriani, Philippe Chavrier, Nathalie Neyroud
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Soriani, Philippe Chavrier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Sous-unité bêta-4 des canaux sodiques voltage-dépendants

Cancer du sein

Docosahexaénoïque, Acide

Cancer -- Caractère envahissant

Métastases

Canaux sodiques

Cellules cancéreuses

Mots clés libres

Β4

Métastases

Invasion

Transition mésenchymato-amoeboïde

DHA

PPAR

Β4

Metastasis

Invasiveness

Mesenchymal-amoeboid transition

DHA

PPAR

Résumé

La perte de l’expression de la sous-unité β4 des canaux sodiques dépendants du voltage NaV dans les tumeurs mammaires est associée à un grade cancéreux élevé et au développement des métastases. L’extinction de son expression dans les cellules MDA-MB-231 augmente de plus de deux fois leur invasivité. Au cours de cette thèse, nous avons montré que la sous-expression de β4 favorise la transition mésenchymato-amoeboïde et augmente l’invasion cancéreuse indépendante de NaV. Cette transition se caractérise par l’acquisition d’une morphologie plus arrondie, par la présence de blebs à la surface cellulaire et par une augmentation de l’activité RhoA-GTPase. Cette transition est inhibée par la surexpression du domaine intracellulaire C-terminal de la sousunité β4. L’expression de β4 peut être augmentée par un apport en acide docosahexaènoïque (22:6n-3), qui augmente l’activité du promoteur de son gène SCN4B. Le DHA augmente également l’expression de β4 en modulant l’expression des récepteurs nucléaires PPAR, sensibles aux lipides.

The loss of voltage gated sodium channel NaVβ4 subunit expression in breast cancer biopsies is associated with high grade tumors and metastatic development. The inhibition of β4 expression in MDA-MB-231 breast cancer cells enhanced their invasiveness by two fold. During this thesis, we have shown that β4 underexpression promotes mesenchymal-amoeboid transition and increases NaV-independent invasion. This transition is characterized by rounded morphology, the presence of blebs at the cell surface and an increased RhoAGTPase activity. This transition is inhibited by β4 C-terminal intracellular domain overexpression. Expression of β4 can be enhanced by a DHA supplementation that increases the encoding SCN4B promoter activity. DHA also increases β4 expression through the modulation of PPARs lipid-sensitive nuclear receptors expression.