Recherche de nouveaux ligands du site de la colchicine : Modélisation moléculaire, synthèse et évaluation biologique

Reseach of new colchicine binding site ligands : Molecular modeling, synthesis and biological evaluation

• Auteur / Autrice : Marie Lawson
• Direction : Abdallah Hamzé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 18/12/2015
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Daniel Brion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Jean-Daniel Brion, Vincent Lisowski, Sébastien Papot, Raphaël Frédérick, Mouâd Alami
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Lisowski, Sébastien Papot
• DOI : 10.70675/f8e65625zd6e1z4ffdzbd29z6c2fb1b2880d

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Chimie organométallique

Synthèse organique

Criblage pharmacologique

Mots clés libres

N-Tosylhydrazones

Modélisation moléculaire

Activité antivasculaire

Activité antitubuline

Molécules antitumorales

Catalyse metallique

N-Tosylhydrazones

Molecular modeling

Antivascular activity

Antitubulin activity

Anti tumor molecules

Metal catalysis

Résumé

Dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons à la découverte de nouveaux ligands originaux de la tubuline ayant une activité inhibitrice de sa polymérisation. Pour ce faire, une étude rationnelle in silico est effectuée afin d’obtenir des molécules actives in vitro sur cette protéine. Lors de cette première année de thèse nous avons mis en place en collaboration avec l’équipe de modélisation de BioCIS – CNRS (Dr. G. Bernadat et Pr. T. Ha-Duong) un criblage virtuel sur une chimiothèque de plus de 3 millions de structures chimiques présentes dans la base de données ZINC en fonction de descripteurs structuraux. Ce criblage nous a permis de faire ressortir une trentaine de molécules potentiellement actives. Nous avons déjà synthétisé un quart de ces molécules qui sont actuellement en cours d’évaluation biologique en collaboration avec l’équipe de Biochimie et Chimie structurale des substances naturelles (Dr. J. Bignon et Dr. J. Dubois) de L’Institut de Chimie et des Substances Naturelles. Pour cette année, nous allons continuer la synthèse des molécules issues de ce criblage afin de pouvoir évaluer leurs activités sur la tubuline. En fonction des résultats biologiques, nous pourrons également effectuer des pharmacomodulations afin d’améliorer l’activité d’éventuelles touches.

As part of this work we are interested in discovering new ligands original tubulin inhibitory activity having its polymerization. To do this, rational in silico study is performed to obtain the active molecules in vitro that protein. During this first year of thesis we have developed in collaboration with the modeling team BioCIS - CNRS (Dr. G. Bernadat and Prof. T. Duong Ha.) A virtual screening a chemical library of more than 3 million chemical structures in the ZINC database according to structural descriptors. This screening allowed us to bring out thirty of potentially active molecules. We have already synthesized a quarter of these molecules that are currently being biological evaluation in collaboration with the team of Biochemistry and Structural chemistry of natural substances (Dr. J. Bignon and Dr. J. Dubois) of The Institute Chemistry and Natural Products. For this year, we will continue the synthesis of molecules from this screening in order to assess their activities on tubulin. Depending on the laboratory results, we can also perform pharmacomodulations to improve any potential ligands.