Étude de l’implication de la protéine matricellulaire SPARC et des fibroblastes du microenvironnement lymphatique dans la résistance thérapeutique des mélanomes

Implication of SPARC matricellular protein and of lymph node fibroblasts in therapy resistance of melanoma

• Auteur / Autrice : Anaïs Pottier
• Direction : Sophie Tartare-Deckert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 08/09/2015
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Centre méditérannéen de médecine moléculaire / C3M
• Jury : Président / Présidente : Robert Ballotti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Tartare-Deckert, Robert Ballotti, Nathalie Andrieu-Abadie, Nicolas Dumaz, Fatima Mechta-Grigoriou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Andrieu-Abadie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Protéines p53

Fibroblastes

Protéines de la matrice extracellulaire

Mélanome

Mots clés libres

Mélanome cutané métastatique

BRAF V600

Protéine matricellulaire SPARC

Fibroblastes ganglionnaires lymphatiques

P53

Résistance thérapeutique

Metastatic cutaneous melanoma

BRAF V600

SPARC matricellular protein

Lymph node fibroblasts

P53

Therapy resistance

Résumé

Le mélanome est le cancer de la peau le plus dangereux : il est capable de métastaser rapidement vers les ganglions et les viscères, et est réfractaire aux chimio/radiothérapies. De nouvelles thérapies ciblant la kinase BRAFV600 retrouvée dans 60% des mélanomes ont montré des effets spectaculaires en termes de survie globale et sans progression de la maladie. L’efficacité de ces thérapies est compromise par l’apparition fréquente de résistances. Les cellules cancéreuses sont ancrées au sein d’un microenvironnement avec lequel elles interagissent. Elles profitent de facteurs solubles du stroma et de l’adhésion à la matrice extracellulaire (MEC) pour survivre face aux thérapies. La protéine matricellulaire SPARC orchestre les interactions entre les cellules saines ou cancéreuses et leur microenvironnement. Absente dans les mélanocytes, son expression est initiée et augmentée dans les mélanomes, corrélée à la progression tumorale et à un mauvais pronostic clinique. Lorsqu’elle est sécrétée par les cellules de mélanome, elle active la kinase AKT, déstabilise le suppresseur de tumeur p53 et favorise la prolifération/survie tumorale. Nous avons montré que le module SPARC/AKT est un nouveau déterminant de la résistance innée ou acquise des mélanomes mutés BRAFV600 aux anti-BRAF, et mis en évidence l’intérêt du ciblage de SPARC en combinaison avec des anti-BRAF ou -MEK pour optimiser/restaurer la sensibilité des mélanomes à ces inhibiteurs. Nous avons aussi montré que les fibroblastes ganglionnaires ont des caractéristiques de fibroblastes activés, et confèrent une résistance aux anti-BRAF aux cellules de mélanomes en générant une MEC permissive à laquelle elles adhérent.

Melanoma is the most dangerous form of skin cancer due to its high metastatic potential and its resistance to both classical chemo- and radiotherapies. New targeted therapies directed against the V600E oncogenic form of BRAF found in about 60% of patients have demonstrated spectacular efficacy both in terms of progression free and overall survival. However most patients invariably relapse after a few months due to resistance mechanisms. Cancer cells are anchored and interact constantly with their microenvironment. Both soluble factors and the extracellular matrix produced by stromal cells have been shown to contribute to cancer cell resistance to therapies. SPARC is a matricellular protein that orchestrates interactions between normal and/or cancer cells and their microenvironment. While it is absent in melanocytes, SPARC expression increases in melanoma and is correlated with both tumoral progression and a bad prognosis. When SPARC is secreted by melanoma cells, it activates the AKT kinase, destabilizes the p53 tumor suppressor and promotes proliferation and survival. Here we identify the couple SPARC/AKT as a new actor contributing to both innate and acquired resistance to BRAFV600E inhibitors. In addition, we demonstrate that targeting SPARC in melanoma cells increases their sensitivity to both BRAF and MEK inhibitors. Finally we show that lymph node fibroblasts share features of activated fibroblasts and confer resistance to BRAF inhibitors to melanoma cells through the production of a permissive extracellular matrix.